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CLINIQUE PNEUMOLOGIQUE DU C.H.U. DE ROUEN

Lésions bronchiques prénéoplasiques

Table des matières:

1. Histoire naturelle et aspect endoscopique du cancer bronchique.
2. Aspects histologiques des lésions bronchiques préinvasives.
3. Détection endoscopique des lésions bronchiques préinvasives.
4. Cas cliniques.

Introduction :

En 1996, le cancer du poumon a été responsable de 25000 décès en France.C'est la première cause de mortalité par cancer chez l'homme des pays industrialisés.

Bien que l'on sache depuis plus de 30 ans que, dans neufs cas sur 10, la cancérisation de la muqueuse bronchique est liée à son exposition répétée aux carcinogènes contenus dans la fumée de tabac, l'incidence du cancer bronchique a crû dans cette même période de façon impressionnante dans la plupart des pays industrialisés. Aujourd'hui même, l'impact de l'éducation sanitaire concernant les dangers de la consommation tabagique sur l'incidence du cancer bronchique apparaît marginal.

Les progrès thérapeutiques de ces dernières années, s'ils ont permis une amélioration de la qualité de vie des patients, n'en ont pas amélioré le pronostic de façon significative : le cancer bronchique reste mortel dans 9 cas sur 10 dans les cinq ans suivant son diagnostic.

 Les pages suivantes sont consacrées aux étapes les plus précoces du cancer des bronches, depuis les premières modifications histologiques jusqu'au cancer invasif. Le texte est enrichi d'images endoscopiques et d'images histologiques correspondant à chacun des stades précancéreux. Les techniques endoscopiques présentées ici utilisant les propriétés de fluorescence de la muqueuse bronchique sont encore peu répandues. Le matériel utilisé est en effet coûteux et les techniques restent pour la plupart expérimentales ou à évaluer avec précision.

Chaque image endoscopique sera donc présentée à la fois en lumière blanche (endoscopie traditionnelle) et en autofluorescence.

1. Histoire naturelle du Cancer Bronchique :

( 15.05.1997 L. Thiberville ) 

Les modifications prémalignes et les néoplasies intraépithéliales.

 Chez le fumeur et les sujets à haut risque de cancer bronchique, les cancers invasifs sont précédés d'une série de modifications de l'épithélium des bronches en réponse à une irritation chronique combinée à l'inhalation de carcinogène. Ces modifications apparaissent en foyer avec une transition abrupte de l'épithélium normal à l'épithélium pathologique, et surviennent le plus souvent au niveau des bifurcations des bronches lobaires et segmentaires (1).

Ces modifications prémalignes consistent sur le plan histologique, en l'apparition d'une hyperplasie des cellules basales, d'une métaplasie épidermoïde et de dysplasies qualifiées de "mineures", "modérées" et "sévères" puis de carcinome intraépithélial, en fonction des anomalies cytonucléaires et du degré de désorganisation de l'épithélium.

Cependant, de ce que l’on connait de l’histoire naturelle du cancer bronchique en 1997, rien ne permet d’affirmer qu’une muqueuse bronchique donnée, ayant subi une transformation métaplasique ou dysplasique, quelle que soit son grade, conduira de façon certaine à un carcinome invasif. La possibilité de régression des lésions dysplasiques de l'épithélium bronchique est en effet un phénomène démontré chez l'animal comme chez l'homme (2) , mais dont la fréquence n'est pas connue. Un parallèle avec les lésions épithéliales préinvasives d'autres organes montre cependant que 60 % des dysplasies de haut grade du col utérin (3) et 80% des dysplasies sévères gastriques deviennent invasives dans un délai moyen de deux ans, les autres cas régressant pour moitié ou restant stables aux contrôles itératifs.

Il n’existe pour l’instant aucune étude histologique longitudinale permettant d’estimer la vitesse d’évolution des lésions préinvasives bronchiques.

Sur des bases cytologiques, Saccomanno a estimé en moyenne à 4,8 ans, 2,9 ans et 2,5 ans le temps moyen écoulé entre l’apparition d’un carcinome épidermoïde invasif et la découverte d’atypies modérées, sévères et de cellules carcinomateuses dans l’expectoration, respectivement (4). Mais cette évolution n’est pas inéluctable : parmi les patients ayant participé au programme de dépistage du Johns Hopkins Hospital (5), seuls 6 des 14 patients présentant initialement des atypies cellulaires marquées à l'examen cytologique de l'expectoration, et 18 des 169 patients présentant des atypies modérées, développeront un cancer invasif sur une période de allant de 5 à 9 ans.

L’histoire naturelle des carcinomes bronchiques ne peut cependant pas être déduite de ces données. Il est en effet vraisemblable qu’un certain nombre de lésions étiquetées "carcinome in situ", dépistées par l'analyse cytologique de l'expectoration, aient déjà franchi le stade de l’invasion. La théorie de Saccomanno suppose par ailleurs la transformation successive sur plusieurs années d’un même site tumoral. Une autre hypothèse pourrait être l’évolution concomitante de plusieurs foyers épithéliaux, certains régressant spontanément alors que d’autres progressent, ce qui conduirait aux mêmes constatations sur l’examen cytologique de l’expectoration.

2. Aspects histologiques des lésions bronchiques préinvasives :

( 15.05.1997 J. Métayer )

Introduction :

De l'hyperplasie des cellules de réserves au cancer bronchique invasif, 8 étapes sont habituellement reconnues, se caractérisant par des altérations morphologiques de l'épithélium de surface de plus en plus sévères. Une filiation longitudinale entre chacune de ces altérations, bien que probable, n'a jamais été démontrée formellement par une étude longitudinale.

Hyperplasie des cellules de réserves :

Le revêtement épithélial conserve son caractère cylindrique bien différencié, mucosécrétant et cilié. Les cellules de réserves se disposent en plusieurs couches régulières faites de cellules identiques entre elles.

Métaplasie épidermoïde :

Les éléments épithéliaux ébauchent une maturation de type épidermoïde prenant un aspect polyédrique. Au niveau des couches superficielles les noyaux sont parallèles à la basale.

Hyperplasie papillomateuse :

Le relief muqueux est modifié, ébauchant un relief papillomateux. Le revêtement épithélial conserve son caractère cylindrique avec hyperplasie des cellules de réserves. La basale est épaissie. L’axe des papilles est hyalinisé, riche en capillaires.

Dysplasie mineure sans métaplasie :

Le revêtement épithélial conserve son caractère cylindrique. Au niveau des couches superficielles, les éléments cellulaires ont un pôle apical en dôme, marquant leur différenciation cylindrique. Les noyaux sont parfois hyperchromatiques avec anisocaryose, sans atypies franches. Il existe une très discrète désorganisation architecturale.

Dysplasie mineure avec métaplasie :

Le relief muqueux ébauche ou non un relief papillomateux. Le revêtement épithélial est en métaplasie malpighienne, bien différencié, avec une maturation régulière. Quelques noyaux sont anormalement volumineux dans les couches les plus profondes.

Dysplasie modérée avec métaplasie :

L’épithélium de type métaplasique conserve une maturation régulière avec quelques noyaux anormalement denses et volumineux au niveau des couches superficielles, associée ou non à une hyperkératose.

Dysplasie sévère sans métaplasie :

Le revêtement épithelial conserve son caractère cylindrique. Les noyaux ovoïdes sont perpendiculaires à la basale. On note une désorganisation et une densification des cellules avec des noyaux hyperchromatiques à chromatine dense sur toute la hauteur de l'épithelium.

Dysplasie sévère avec métaplasie :

L’épithélium de revêtement est en métaplasie malpighienne. L’architecture est irrégulière sans image de maturation cellulaire avec des anomalies nucléocytoplasmiques marquées sur toute la hauteur de la muqueuse. Les noyaux sont de taille irrégulière, hyperchomatiques, avec quelques mitoses.

Carcinome in-situ :

Le revêtement épithélial est le siège d’une prolifération cellulaire intra-épithéliale avec des désorganisations de l’architecture. Les éléments tumoraux présentent des atypies nucléocytoplasmiques avec de nombreuses mitoses irregulières. La membrane basale est respectée.

Carcinome micro-invasif :

Prolifération épithéliale faite de cellules atypiques avec des anomalies nucléocytoplasmiques marquées. Ces cellules forment des massifs dont les basales paraissent rompues. Dans le chorion, présence d’un infiltrat inflammatoire constituant un stroma tumoral.

Carcinome invasif :

Les prélèvements biopsiques intéressent un tissu tumoral caractérisé par des cellules épithéliales agencées en travées ou en cordons plus ou moins remaniés par de la nécrose. Présence de mitoses nombreuses parfois atypiques. Il éxiste des anomalies de la différenciation avec une maturation plus ou moins marquée selon le caractère kératinisant ou non des cellules tumorales.

3. Détection endoscopique des lésions bronchiques préinvasives :

( 15.05.1997 L. Thiberville ) 

Même orientée par l’existence d’une cytologie positive dans le produit d’expectoration, la fibroscopie bronchique "traditionnelle" n’avait jusqu’à ces dernières années apporté qu’une réponse partielle au problème de la localisation d’une zone bronchique dysplasique. Ces zones tumorales de faible épaisseur restent en effet difficilement visualisables au cours d'une fibroscopie bronchique, conduisant à multiplier les sites biopsiques, sans toujours réussir à localiser la tumeur (6).

Dès les années 1970, différents systèmes endoscopiques ont été développés de façon à améliorer la sensibilité de l’examen endoscopique. D. Doiron a montré que la détection des tumeurs bronchiques débutantes était possible en utilisant les propriétés de fluorescence induites des cellules tumorales après injection systémique de dérivés de l’hématoporphyrine (photofrin II) et illumination de la muqueuse en UV (7). La technique a été ultérieurement améliorée par l'utilisation d'une source laser, puis de doses plus faibles de photofrin II (8). Jusqu'à une date récente, les accidents de phototoxicité cutanée engendrés par l'utilisation de dérivés de l'hématoporphyrine ont cependant limité l'utilisation diagnostique de cette méthode.

Le Système L.I.F.E.(LASER Imaging Fluorescent Endoscope) a été développé par la Société Canadienne XILLIX en collaboration avec le Laboratoire du Cancer Imaging de l’Université de Colombie Britannique. Ce système est basé sur l'existence de différences spectrales d’autofluorescence des muqueuses bronchiques normales et dysplasiques après illumination de la muqueuse en lumière bleue (442nm) à l'aide d'une source laser Hélium-Cadmium (9). La technique initiale, ne comportant pas de système d’imagerie "en temps réel", a été testée sur une série de 82 sujets volontaires asymptomatiques et a permis de détecter des zones de dysplasie bronchique dans 37 cas dont 9 cas de dysplasie sévère ou de carcinome in situ (8). Le système L.I.F.E. est une amélioration de ce système constitué d’un système d'amplification du signal permettant la visualisation directe des zones dysplasiques par l'endoscopiste, sous forme d'une image "en négatif", tranchant de façon nette sur l'épithélium normal.

L'endoscopie par fluorescence ne nécessite l'injection d'aucun agent photosensibilisant. Elle permet le prélèvement biopsique dirigé pour analyse anatomopathologique des zones anormales ainsi que sa surveillance.

Le système L.I.F.E. a été utilisé chez plus de 250 patients à l'Université de Colombie Britannique (10), dont la moitié entrait dans le cadre du bilan préopératoire d'un cancer bronchique (Groupe I), et dont l'autre moitié entrait dans le cadre d'une surveillance endoscopique postopératoire (Groupe II), du bilan d'extension d'un carcinome ORL (Groupe III) ou d'un examen de dépistage chez des patients fumeurs asymptomatiques (Groupe IV) .

La fréquence des lésions précancéreuses bronchiques découvertes à l'aide du système L.I.F.E. dans chacun de ces groupes de patients est la suivante :

  

Groupe	Dysplasies modérées	Dysplasies sévères	Carcinomes in situ
I	14 %	11 %	15 %
II	18 %	4 %	13 %
III	20 %	10 %	10 %
IV	36 %	15 %	5 %

Les données comparatives de l'endoscopie par fluorescence, de l'endoscopie conventionnelle en lumière blanche et des biopsies bronchiques systématiques d'éperon montrent une amélioration nette de sensibilité de détection des zones dysplasiques en faveur de l'examen en autofluorescence, mais ces données sont à confirmer sur une plus grande série de patient (8-10-14).

Aspect endoscopique des néoplasies intraépithéliales lors de l'examen en lumière blanche et en fluorescence :

Comme nous le verrons, l'examen attentif des zones localisées en fluorescence permet souvent de retrouver de subtiles modifications de la muqueuse lors de l'examen en lumière blanche (15). Celles-ci apparaissent le plus souvent comme un épaississement d'éperon, une hypervascularisation, une rougeur localisée ou encore un "accrochage" lumineux traduisant une irrégularité de la surface bronchique. Un aspect végétant est noté dans 60% des cas de cancer in situ (16). En autofluorescence, l'aspect des zones anormales est celui d'un défaut de fluorescence apparaissant comme une image en négatif, ou d'une fluorescence anormale, rouge (14-16).

Dans la série de lésions précancéreuses et cancéreuses bronchiques présentée ici, les anomalies endobronchiques sont classées de la manière suivante :  

 

	Aspects en lumière blanche	Aspects en autofluorescence
Classe I	aspect endoscopique normal	fluorescence homogène, normale
Classe II	Epaississement d'éperon Hypervascularisation "Accrochage de lumière"	Diminution régulière Fluorescence Irrégularité de Fluorescence
Classe III	Surélévation localisée Irrégularité, bourgeonnement Saignement au contact	Interruption Franche de Fluorescence Fluorescence Rouge

Photodétection utilisant des nouveaux agents photosensibilisants :

 Pour être complet, d'autres techniques de détection endoscopiques sont actuellement en cours de développement :

Le groupe de l'Université de Münich (Pr. Baumgartner, Dr. Rudolf Huber) a mis au point une technique de photodétection utilisant un nouvel agent photosensibilisant, l'acide delta aminolévulinique (ALA) . L'ALA a sur le classique "photofrin" l'avantage du coût, de la simplicité d'emploi et de la sécurité d'emploi puisqu'il ne nécessite que 48 h d'obscurité comparativement au "photofrin" qui nécessite une protection cutanée de 8 jours et des précautions pendant plusieurs semaines.Dans l'évolution récente du système, la source d'illumination LASER a été remplacée par une lampe à arc, beaucoup plus robuste et qui se raccorde directement au fibroscope. L'acide delta aminolévulinique est administré soit par ingestion 5 heures avant l'examen, soit par aérosol 3h avant l'examen. Cette dernière voie d'administration semble n'entrainer qu'un bronchospasme négligeable et être efficace pour des doses faibles (250mg au total). L'intensité de la fluorescence rouge produite par les cellules tumorales est telle qu'elle est détectable par simple vision à travers le fibroscope, sans autre système d'imagerie (11). Ce système est en cours d'évaluation. Il est possible qu'il apporte des renseignements complémentaires à ceux apportés par la simple analyse de l'autofluorescence de l'épithélium bronchique, en particulier dans le cas des tumeurs candidates à un traitement par photochimiothérapie, qui pourraient être traitées dans le même temps.

Quels sont les patients candidats à une photodétection endo-bronchique ?

Il est aujourd'hui nécessaire de définir la population cible la plus à même de bénéficier d'une photodétection des lésions préinvasives bronchiques (12).

La photodétection endoscopique reste en effet un geste diagnostique qui mobilise un matériel coûteux et du personnel médical formé à la technique. Il ne peut donc s'agir à l'heure actuelle d'un instrument de dépistage de masse.

Son intégration dans la prise en charge précoce des cancers bronchiques nécessite dans un premier temps la définition des populations les plus à même de bénéficier du système. Parmi celles-ci, les sujets opérés d'un cancer de la sphère ORL ou des bronches, les sujets professionnellement exposés à un carcinogène de la sphère respiratoire, et les grands fumeurs représentent des populations à haut risque à explorer en priorité (12-13).

Bibliographie:

1) Addis B.J. Pathology of lung cancer, in Lung tumors, UICC publications . Hoogstraten, Addis, Hansen, Martini and Spiro Ed., Springer-Verlag, 1988

2) Auer. G., Ono. J., Nasiell. M., Caspersson. T., Kato. H., Konaka. C., and Hayata. Y. Reversibility of Bronchial Cell Atypia. Cancer Res., 42: 4241-4247, 1982.

3) Sidney H, Mage G, Bruhat MA: Cancers du col de l’utérus: Lésions préinvasives et leur traitement. Rev Prat (Paris), 40:12-18, 1990.

4) Sacommanno G., Archer V., Auerbach O., Saunders R., Brennan L. Development of carcinoma of the lung as reflected in exfoliated cells. Cancer, 33 : 256-270, 1974.

5) Richert-Boe K., Humphrey L. Screening for cancer of the lung and colon. Arch. Intern. Med., 152 : 2398-2404,1992.

6) Edell ES, Cortese DA: Bronchoscopic localization and treatment of occult lung cancer.Chest, 96 : 919-924, 1989.

7) Doiron D.R., Profio E., Vincent R.G., Dougherty T.J.: Fluorescence Bronchoscopy for Detection of Lung Cancer. Chest, 76 : 27-32, 1979.

8) Lam S., Hung J. Y.C., Kennedy S.M., Leriche J.C., Vedal S., Nelem S., Macaulay C. , Palcic B. Detection of Dysplasia and Carcinoma in situ by Ratio Fluorometry. American Review of Respiratory Disease, 146 : 1458-1461, 1992.

9) J. Hung, S. Lam, J. Leriche, B. Palcic .Autofluorescence of Normal and Malignant Bronchial Tissue. Lasers in Surgery and Medicine, 11 : 99-105, 1991.

10) Lam, S., Macaulay C., Palcic, B. Fluorescence bronchoscopy in lung cancer. Fourteenth annual meeting of the American Society for Laser in Medicine and Surgery. Toronto 1994. Abstract : Lasers in Surgery and Medicine. S6, 173, 1994.

11) Baumgartner R., Huber R.M., Schulz H., Stepp H., Rick K., Gamarra F., Leberig A., Roth C. Inhalation of 5-Aminolevulinic Acid: A new technique for fluorescence detection of early stage lung cancer. J. Photochem. Photobiol. (sous presse)

12) Doll R, Peto R., The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today. New York, Oxford University Press, 1981

13) L.Thiberville. Vers une prise en charge des néoplasies bronchiques intraépithéliales. Rev. Mal. Resp., 10 : 495-498, 1993.

14) L. Thiberville, H. Calduk, J. Métayer, S. Dominique, D. Labbé, G. Nouvet. Autofluorescence Versus White Light Endoscopy : Improvment in Preinvasive Lesions Detection and False Positive Images. Congrés annuel de l'European Respiratory Society, Stockholm sept. 1996. Abstract publié dans Eur. Resp. J., 9 : S23, 11s, 1996.

15) L. Thiberville, H. Calduk, J. Métayer, S. Dominique, D. Labbé, G. Nouvet. White light Endoscopic Appearance of preinvasive Lesions of the Bronchus. Congrés annuel de l'European Respiratory Society, Stockholm sept. 1996. Abstract publié dans Eur. Resp. J., 9 : S23, 96s, 1996.

16) L. Thiberville, J. Métayer, C. Raspaud et G. Nouvet. Présentation clinique et modalités évolutives des dysplasies sévères et des carcinomes in situ bronchiques détectés en autofluorescence. 1er congrés unique de pneumologie de langue Française. La Villette, Paris, février 1997. Abstract publié dans Rev. Mal. Resp., 14 .s, s10,1997.

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