Etude de l’efficacité et de la tolérance du
fomépizole (4-méthylpyrazole)
Le Pr. Frédéric Baud (Réanimation Médicale et Toxicologique, Hôpital Lariboisière,
Paris) souhaiterait pouvoir collecter les cas d’intoxications par éthylène glycol
ou méthanol traités par fomépizole. L’objectif est évidemment de
pouvoir étudier à terme la série la plus grande possible. Un cahier d’observation
mis au point par son équipe peut être envoyé à toutes celles et ceux qui
souhaiteraient participer à ce projet.
Le fomépizole est typiquement un médicament « orphelin » pour lequel
nous manquons de grandes séries cliniques exploitables. Cet antidote est un bon exemple
de l’apport d’une meilleure connaissance de la physiopathologie au traitement
d’une intoxication. Sa mise sur le marché est à l’ordre du jour et a déjà
fait l’objet de quelques dossiers d’expertise.
La Société de Toxicologie Clinique apporte son soutien entier à cette
initiative et ne peut qu’encourager toutes celles et tous ceux qui prennent en charge
ces patients à participer à cette étude. L’avenir de la toxicologie clinique
française dépend sûrement en partie de notre capacité à mettre nos données en
commun. Les cas cliniques isolés ainsi que les petites études éparses auront toujours
moins d’impact qu’une seule étude multicentrique bien conduite.
Le responsable de cette étude dans l’équipe de F. Baud est le Dr. Bruno Mégarbane
qui peut être joint aux numéros suivants : 01 49 95 64 91 ou 06 60 22 18
04.
L’intoxication une maladie rare : Orphanet ?
Aucune intoxication ne figurant dans l’annuaire des maladies rares publié par
l’INSERM et la Direction Générale de la Santé, le Pr. F. Baud a pris contact avec
les responsables de ce projet à l’INSERM.
Certaines intoxications aiguës, souvent méconnues, répondent à la définition de
maladie rare. Il s’agit en effet de pathologies souvent graves et invalidantes voire
mortelles qui affectent moins d’une personne sur 2000 dans la population
(intoxications par la colchicine, le paraquat, le méthanol ou l’éthylène glycol
par exemple). Ces intoxications posent différents problèmes dont l’étude est
rendue plus difficile du fait de leur rareté : compréhension des mécanismes de
toxicité, détermination de facteurs pronostiques ou de gravité, proposition de
thérapeutiques spécifiques, etc.…. Madame Ségolène Aymé, directeur de recherche
INSERM et responsable du projet Orphanet, a répondu très favorablement à cet appel,
confirmant l’analyse de F. Baud. Ainsi celui-ci fera très probablement partie, sur
proposition de Mme Aymé, du Comité Scientifique d’Orphanet. C’est une bonne
nouvelle pour la toxicologie clinique.
Journée de la Société de Toxicologie Clinique- Marseille, 22 avril 1999
La STC a été chaleureusement accueillie à Marseille dans le cadre du congrès
de la Société Francophone d’Urgences Médicales (14èmes Journées de la SFUM).
L’organisateur du congrès était Philippe Jean, toxicologue clinicien convaincu,
bien connu de la majorité d’entre nous. Cette manifestation est devenue très
importante au fil des ans (près de 2000 inscrits) au même titre que les congrès de la
Société de Réanimation de Langue Française (SRLF) ou de la Société Française
d’Anesthésie Réanimation (SFAR). Trois séances étaient organisées par la
STC : l’une sur l’ingestion de substances corrosives et les deux autres de
communications libres. La première a rassemblé environ 200 auditeurs. Le Pr. H. Lambert
(Nancy) a tout d’abord présenté une revue générale : épidémiologie,
produits en cause, symptomatologie, prise en charge diagnostique et thérapeutique. Le Dr.
J. Di Costanzo (Marseille), dont on connaît bien la classification endoscopique des
lésions œsophagiennes et gastriques, a évoqué les aspects actuels de ces
« intoxications » et présenté les récentes hypothèses patho-géniques et
thérapeutiques....
Enfin, le Pr. E. Sarfati (Paris) a illustré les options modernes et actuelles du
traitement chirurgical. L’assistance a pu poser de nombreuses questions. La
compétence toute particulière des orateurs a permis des échanges très fructueux. Les
séances de communications libres ont, elles aussi, rencontré un vif succès montrant
d’une manière générale le grand intérêt des urgentistes pour la toxicologie
médicale aiguë. En raison des délais tardifs, les textes de communication n’ont pu
figurer dans la revue du congrès de la SFUM. Cependant le bureau de la STC veillera à
diffuser l’ensemble de ces textes à tous les membres de la société.
Le bureau de la STC remercie encore le comité d’organisation de la SFUM pour son
accueil chaleureux et la qualité scientifique de ces journées.
Nous réfléchissons déjà à la prochaine rencontre, « Urgence 2000 »
qui se tiendra à Lille du 3 au 5 mai 2000. Il s’agira d’une très grande
manifestation de médecine d’urgence réunissant entre autres le congrès de la SFUM
et le congrès national des SAMU de France.
H. Lambert et V. Danel ont commencé à établir les premiers contacts afin que la STC
soit présente. Il nous paraît fondamental de développer et d’approfondir les
relations et les échanges avec ces sociétés.
Congrès de la Société Française de Toxicologie Analytique - Marseille, 2 et 3
juin 1999.
200 participants dont plusieurs membres de la STC se sont rencontrés à ce 7ème
congrès de la SFTA pendant deux journées où les échanges ont été denses et les
sujets abordés particulièrement nombreux.
On retiendra entre autres une conférence sur l’innovation pharmaceutique et ses
impacts prévisibles ou inattendus en toxicologie (nouvelles molécules, nouvelles formes
galéniques) ; une table ronde sur la toxicité des inhibiteurs spécifiques de
recapture de la sérotonine, qui regroupait des cliniciens, des pharmacologues, des
médecins légistes et des analystes.
Ceux-ci ont pu témoigner de leur expérience et confronter leurs points de vue,
permettant ainsi des échanges nourris avec l’ensemble de l’assistance.
Il y eut aussi de nombreuses communications sur le problème du dopage, sujet jusqu'à
lors réservé au laboratoire national du dopage, seul accrédité CIO. La SFTA
s’engage résolument dans un domaine très actuel et sensible, ses membres étant de
plus en plus souvent confrontés au dopage dans un cadre judiciaire (cyclisme, football,
judo...). Le sujet a été abordé sous ses aspects cliniques, analytiques et
médico-légaux.
Un travail collectif sur les psychotropes et la sécurité routière a été présenté.
Les résultats sont inquiétants et l’on peut penser que ce sujet sera de plus en
plus évoqué au cours des années à venir. D’autres communications ont été
présentées sur des sujets très divers, en particulier la démarche de qualité et
l’accréditation en toxicologie analytique ; une évaluation des méthodes
d’identification et de dosage du méprobamate dans le sang ; de nouvelles
méthodes de dosage du sildénafil (Viagra) dans les liquides biologiques ; de
nouvelles méthodes de dosage sanguin rapide et fiable des cyanures ;
l’intérêt du dosage du GHB en toxicologie médico-légale ; la détermination
analytique des principales molécules toxiques dans les intoxications par les végétaux
supérieurs. Il est impossible de tout citer mais les travaux effectués par nos
collègues analystes montrent que, pour nous cliniciens, la collaboration avec leurs
équipes ne peut être qu’extrêmement bénéfique. Comme avec les urgentistes il est
indispensable de poursuivre et d’approfondir les échanges. Nous adressons nos plus
vifs remerciements à la SFTA, à son président Pascal KINTZ et à Jocelyne Arditti qui a
assuré la réussite de ce congrès.
Les Lundis de la STC
Le 10 mai 1999 s’est tenue à Paris à l’Hôpital Fernand Widal une
réunion scientifique organisée par le Pr. P. Mahieu (Bruxelles) sur la toxicité du
méthanol. Le résumé de cette journée fera l’objet d’un dossier dans un
prochain numéro d’Infotox.
La journée prévue du 14 juin 1999 à Lyon sur les « Actualités en
Toxicologie » a du être annulée à cause de l’impossibilité de réunir un
nombre suffisant de participants en raison de la présence de nombreux congrès et
réunions à la même époque.
LES AMALGAMES DENTAIRES
Synthèse réalisée par F. FLESCH, et réécrite par la rédaction à partir des interventions de F. PILLIERE (INRS), C. GRASMICK (DGS), R. GARNIER (CAP Paris) ; elle se base également sur un travail préliminaire du Professeur C. BISMUTH intitulé "Existe-t-il une toxicité métallique des amalgames dentaires ?"
Données générales sur le Mercure métal et inorganique
Avant d’aborder ce sujet, il n’est pas inutile de procéder à un bref rappel des caractéristiques de cet élément.
Le mercure existe sous différentes formes : il est soit métal et inorganique, soit organique. Voici, en détails, les formes sous lesquelles ont peut le rencontrer :
Employé à divers usages dans de nombreux domaines, et notamment dans le secteur industriel, il intervient dans certains processus de fabrication et il est présent dans notre environnement.
Les principaux secteurs concernés sont :
Toxicocinétique du mercure métal et inorganique
Son étude nous a permis de connaître :
Indicateurs biologiques
Chez les sujets exposés de par leur environnement professionnel, la présence de mercure dans l’urine ou le sang est un précieux révélateur qui traduit l’intensité de l’exposition subie et permet de la situer dans le temps.
Il est le témoin d’une exposition ancienne
(> 3 mois). Des études prouvent qu’il est bien corrélé à l’intensité de
l’exposition et aux effets de celle-ci sur la santé. La valeur de référence pour
un sujet non exposé est
< 3µg/g de créatinine. La valeur-guide pour un sujet exposé s’élève à 35
µg/g de créatinine avant le début du poste.
Il est le témoin de l’exposition subie au cours de la semaine. Il est lui aussi nettement corrélé à l’intensité de l’exposition. La valeur de référence pour un sujet non exposé est < 5µg/l. La valeur-guide pour un sujet exposé est de 15 µg/l en fin de poste et en fin de semaine.
Toxicité du mercure métal et inorganique
Nous connaissons bien les effets du mercure sur l’organisme. Les principaux effets observés ont été répertoriés:
Au début : on note insomnie, irritabilité, troubles mnésiques et difficultés
de concentration.
Ensuite : surviennent tremblement intentionnel, encéphalopathie avec ataxie
cérébelleuse et détérioration intellectuelle.
Signalons qu’une neuropathie sensitivo- motrice peut être associée.
Ont été signalées : une néphropathie tubulaire dose-dépendante, une glomérulopathie extra-membraneuse, immunotoxique, non dose-dépendante et sans valeur-seuil.
Controversés, ils sont à prendre avec réserve (avortements spontanés, baisse de la fertilité, malformations).
Il s’agit de l’allergie de contact, qui affecte la peau, et de la glomérulopathie déjà mentionnée dans les affections rénales.
Relation dose <=> effet : analyse bibliographique
Les effets neurologiques subcliniques sont décrits dans la littérature
à partir de : 30 µg/m3 ou HgU > 35µg/g.c.
Les effets neurologiques centraux, tels que tremblements, sont décrits au-delà de :
50 µg/m3 ou HgU >50 µg/g.c.
Les atteintes tubulaires rénales sont signalées au-delà de : 50 µg/m3 ou
HgU >50 µg/g.c.
Les différents industries ou secteurs professionnels utilisateurs de mercure exposent à des contacts d’intensité variable, dont les effets varient eux aussi :
Les amalgames dentaires
Historique
Contrairement à ce que l’on pourrait croire, la première polémique concernant
les amalgames dentaires n’est pas récente. Elle éclata aux U.S.A. en 1834. Une
deuxième eut lieu en Allemagne en 1926. En 1930, un comité d’experts mettait enfin
les amalgames hors de cause en concluant à leur utilité et leur innocuité.
Si la trêve fut de longue durée, elle n’en fut pas moins provisoire. En effet,
l’actuelle polémique sur les amalgames a été relancée en 1984 par un dentiste
américain, le docteur H.A. Huggins.
Exposition au mercure à partir des amalgames
Quelques indications sur la composition des amalgames nous permettent de mieux
comprendre les inquiétudes que leur emploi peut susciter.
Ils renferment les éléments suivants : Ag, Cu, Zn, Sn, Hg. 10 % des vapeurs libérées
par ces amalgames sont absorbées par voie respiratoire. 7,5 % du Hg° libéré est quant
à lui absorbé par voie digestive.
Enfin, l’apport quotidien chez les porteurs d’amalgame est en moyenne de 3,5
µg/j (0,5 à 10,7 µj).
Distribution, métabolisme, élimination
Des réactions chimiques vont se produire au contact de la salive. Nous constatons que
Hg° se transforme en Hg++ sous l’action des catalases. Hg ++ a une distribution
rénale à 50 - 90 % ; son élimination est principalement urinaire.
Indicateurs d’exposition
Le Hg urinaire est un indicateur de l’exposition au mercure inorganique ;
il semble bien corrélé au nombre d’amalgames présents en bouche.
Le Hg sanguin, sur sang total, est un mauvais indicateur de l’exposition au Hg
inorganique ; en revanche il constitue une bon indicateur de l’exposition au Hg
organique.
Le Hg plasmatique est un bon indicateur de l’exposition au Hg inorganique ; on
relève bien une corrélation avec le nombre de surfaces traitées par amalgames.
Quant à la concentration salivaire de mercure, elle est également liée au nombre
de surfaces traitées par amalgames ; elle est augmentée par la consommation de
chewing-gum, cependant son interprétation n’a pas été validée.
Toxicité des amalgames dentaires
On reproche aux amalgames leur toxicité, qui serait inhérente à la présence de
mercure dans leur composition. Voyons ce qu’il en est des possibles effets constatés
à différents niveaux.
-> des effets locaux ont été décrits :
galvanisme oral
Sous ce nom se manifeste un ensemble de symptômes plus ou moins désagréables :
sensation de brûlure, douleurs dentaires, goût métallique, sensation de bouche sèche.
Le galvanisme oral a été imputé soit à la dissolution électrochimique des amalgames,
soit à des micro-courants. Cependant aucune de ces deux hypothèses n’a été
confirmée à ce jour.
neurotoxicité
De nombreux troubles neuro-psychiatriques, tels qu’asthénie, céphalées,
vertiges, troubles mnésiques, anxiété etc..., ont été attribués aux amalgames.
Cependant, des études contrôlées n’ont pas permis d’établir une corrélation
entre l’exposition aux amalgames et ces troubles.
néphrotoxicité
Là encore, aucun effet toxique tubulaire ou glomérulaire n’a été
démontré.
Soulignons enfin qu’il n’existe actuellement aucun argument expérimental,
clinique ou épidémiologique pour affirmer une éventuelle relation de causalité entre
les amalgames et la maladie d’Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, la
sclérose en plaque, la maladie de Parkinson etc...
Synthèse de l’évaluation du risque
Il apparaît qu’un effet local transitoire, à type de réaction inflammatoire,
est possible. La neurotoxicité tant redoutée semble cependant peu probable ; de même,
la néphrotoxicité n’a pas été démontrée.
La DJA, ou Dose Journalière Admise, pour un individu de 60 kg est de 15 µg de Hg
inorganique. 4,5 µg/j sont apportés par l’eau, l’air et les aliments.
L’apport provenant des amalgames représente quant à lui une moyenne de 2 à 3
µg/j.
Enfin, la suspicion d’intoxication mercurielle chez des porteurs d’amalgames
n’a pas été vérifiée, ni cliniquement, ni biologiquement, ni analytiquement.
Réglementation et Prévention
Rappelons pour mémoire quelles sont les valeurs limites
d’exposition en France. La VME (Valeur Maximale d’Exposition)
est pour :
Réparation Prévention (avis du CSHPF relatif à l’amalgame dentaire du 19-5-98) Par ailleurs, l’arrêté du 30-03-98 prescrit la récupération des déchets
d’amalgames comme obligatoire dès l’an 2001. Note de la rédaction : nous vous signalons la parution simultanée d’un
excellent article sur les amalgames dentaires dans la revue « Prescrire » de
Juin 1999, n°196 : pp. 443- 446.
Reconnue en tant que maladie professionnelle, l’intoxication au mercure donne
droit à réparation par les organismes de Sécurité Sociale. Ainsi, elle est inscrite au
TRG (Tableau du Régime Général) n° 2.
Le DPC (Délai de Prise en Charge) est de 10 jours à 1 an.
Dans l’intérêt des professionnels amenés à manipuler les amalgames,
l’utilisation de ces derniers a fait l’objet de mesures préventives. Pour les
activités dentaires, les recommandations sont les suivantes :
Ces directives récentes soulignent deux nécessités :