Editorial du bulletin n°6

 

NOUVELLES DE LA SOCIETE DE TOXICOLOGIE CLINIQUE

ELECTION : L’assemblée générale de la Société, réunie le 12 octobre 1998 a permis le renouvellement du bureau avec l’entrée de Roland Ducluzeau (Lyon) et Jacques Manel (Nancy).
Les membres du nouveau bureau ont choisi Vincent Danel comme président de la Société, Jocelyne Arditti (Marseille) et Paul Mahieu (Bruxelles) comme Vice-présidents, Françoise Flesch (Strasbourg) comme secrétaire Générale.

REUNION : Une nouvelle organisation a été proposée pour le programme scientifique de l’année à venir. Il a été décidé de remplacer les traditionnelles réunions bimestrielles du lundi matin à l’Hôpital Fernand Widal par des réunions thématiques à la fréquence de 5 à 6 par an. Pour l’année 1999, il y aura donc les lundis après midi de la STC qui se tiendront de 14 h à 17 h dans les locaux de l’hôpital Fernand Widal (amphithéâtre Claude Bernard).
Ces nouvelles réunions ont débuté le lundi 11 Janvier 1999 par " les amphétamines ". Organisateur : V. Danel
Les prochaines auront lieu :
Lundi 08/03/99 de 14 h à 17 h : Thème " Amalgames dentaires ", organisée par R. Garnier (Paris).
Lundi 10/05/99 de 14 h à 17 h : Thème " Toxicité du méthanol " organisée par P. Mahieu (Bruxelles).
Les Lundi 13/09/99 et 08/11/99 de 14 h à 17 h. Les thèmes de ces deux dernières n’ont pas encore été fixés.

Il y aura aussi chaque année une journée régionale de la STC qui, en 1999, se tiendra :
à Lyon le Lundi 14 Juin avec pour sujet " Actualités en Toxicologie " ce qui permettra de faire quelques mises au point : nouveaux syndromes, nouveaux antidépresseurs, nouvelles thérapeutiques, etc...

PRIX : Il a aussi été décidé que la STC désigne l'auteur de la meilleure publication en toxicologie clinique d’un auteur francophone. Une prix sera remis à Lyon le 14 juin à l’heureux élu d'un article paru en 1998.

COMMUNICATION : Il a enfin été décidé de créer une liste de diffusion en Français à l’usage des membres de la STC. Il suffit d’avoir une adresse E-mail stable, la procédure d’inscription sera transmise après une simple déclaration de celle-ci, comme l’ont déjà fait une cinquantaine d’adhérents. Rappelons que cette liste permet une communication interactive rapide entre tous les membres inscrits. Ceci nous paraît fondamental dans un avenir proche pour le bon fonction-nement et la vitalité de notre société.

 

CONGRES INTERNATIONAL DE TOXICOLOGIE - Paris 1998

Du 6 au 9 juillet 1998 a eu lieu à Paris le 8ème Congrès de l’Union Internationale de Toxicologie (IUTOX) dont notre société est membre. Le congrès était précédé par un congrès satellite à Dijon avec pour thème l’intoxication par l’oxyde de carbone.

L’enseignement du congrès était préparé par J. Descotes. Un cours était consacré aux " toxines naturelles ".

Comme il l’avait été annoncé précédemment, les autres thèmes médicaux de ce congrès étaient particulièrement abondants tant en conférences (3) qu’en ateliers (5), en symposiums (5) ou en sessions de posters (4). Plusieurs membres de notre société y ont été orateurs, exposants de posters et/ou présidents de session. Citons : J. Descotes, M.L Efthymiou, A. Jaeger, F. Baud, R. Garnier, P. Harry, J.Y Breurec, S. Dally, A. Baert, J.P Curtes, C. Bismuth.

L’IUTOX remercie la STC de sa fructueuse participation.

Ch BISMUTH, Comité scientifique

 

LE DOSSIER 

Toxicité des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

V. Danel, P Saviuc - Unité de Toxicologie Clinique - CHU, BP217, 38043 Grenoble Cedex 9.

La famille des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) comprend actuellement cinq molécules qui présentent des caractéristiques communes en terme d’indications, de tolérance et de règles de maniement, et des différences pharmacocinétiques parfois importantes. Il s’agit de la fluvoxamine (Floxyfral®), de la fluoxétine (Prozac®), de la paroxétine (Deroxat®), de la sertraline (Zoloft®) et du citalopram (Seropram®).

  1. Rappels pharmacologiques [1, 2]

La structure chimique des ISRS est très hétérogène ce qui explique qu’ils ne puissent pas être détectés en routine par l'analyse toxicologique.
Après administration orale, les ISRS sont bien absorbés mais présentent un important effet de premier passage hépatique. Ils se distribuent largement dans les tissus (volumes de distribution importants) et se lient fortement aux protéines plasmatiques. La clairance de ces composés est presque entièrement assurée par le métabolisme hépatique. Les métabolites de la fluoxétine et du citalopram sont actifs. Les ISRS ont une demi-vie d’environ 24 heures, à l’exception de la fluoxétine (demi-vie de 2 à 3 jours). Le pourcentage de médicament éliminé dans les urines sous forme inchangée est très faible.

  1. Aspects toxicologiques

La toxicité aiguë des ISRS est généralement moins importante que celles des classiques antidépresseurs tricycliques [3-5]. La possibilité de survenue d’un syndrome séroto-ninergique lors d’une association avec d’autres molécules doit être évoquée devant une hyperthermie ou des troubles du comportement inexpliqués.
Dans la majorité des cas, l’intoxication aiguë est bénigne, pratiquement asymptomatique ou avec des symptômes peu marqués : quelques troubles digestifs, une somnolence. Une dépression importante du système nerveux central est rare, plus souvent le fait d’une association à d’autres molécules psychotropes. Des signes anticholinergiques peuvent être observés avec la fluoxétine et la paroxétine [6]. Des convulsions, des troubles du rythme ou de la conduction, ont été observés de façon exceptionnelle avec la fluvoxamine, la fluoxétine, le citalopram [7-10].

Peu d'intoxications aiguës par la paroxétine ont été publiées. Les études pré-cliniques avaient montré que jusqu'à des doses ingérées de 850 mg les symptômes étaient mineurs et l'évolution toujours favorable [11-13]. Gorman [14] a rapporté une intoxication asymp-tomatique chez un homme de 25 ans après une ingestion de 400 mg de paroxétine ; le patient a quitté l'hôpital après quelque heures de surveillance. Landier [6] a rapporté une ingestion de 1120 mg de paroxétine et 60 mg d'alprazolam chez une jeune femme. Les symptômes remarquables étaient une somnolence, une mydriase réactive et un globe vésical. La constatation de signes anticholinergiques, non expliqués par la benzodiazépine associée, est intéres-sante et témoigne sans doute d'une spécificité incomplète de la paroxétine à dose massive. Une série pédiatrique confirme la faible toxicité de la paroxétine [15]. Des quantités ingérées de 10 à 120 mg chez l'enfant de moins de 5 ans (16 cas) n'ont pas entraîné de symptômes. Des intoxications par ingestion de 100 à 800 mg de paroxétine chez des adolescents de 12 à 17 ans (12 cas) sont restées asymptomatiques.

La toxicité de la fluvoxamine a été étudiée dans l'importante série (299 cas) rapportée par Garnier [9]. Les quantités ingérées, seules ou en association avec d'autres psychotropes, allaient de 150 à 9000 mg. La toxicité imputable à la seule fluvoxamine était généralement modérée. Pour des quantités ingérées inférieures à 1000 mg, les symptômes observés, semblables aux effets secondaires, étaient essentiellement une somnolence et des troubles digestifs ; une bradycardie, ou au contraire des signes anticholinergiques (mydriase, tachycardie, globe vésical), pouvaient toutefois être observés. Des convulsions ont été observées pour des quantités ingérées supérieures à 1500 mg (5 cas). Quelques rares troubles de conduction ont été notés ; aucun signe sévère de toxicité cardiaque n'est rapporté. Une variabilité importante des doses toxiques a été observée : alors que des symptômes étaient observés dès la prise de 150 mg de fluvoxamine dans certains cas, d'autres cas sont restés asymptomatiques pour des doses ingérées supérieures à 2500 mg. Une élévation des transaminases était rapportée dans 5 cas, sans pouvoir établir formellement une relation de cause à effet ; la publication d'une atteinte hépatique, mieux documentée, après ingestion de 1500 mg de fluvoxamine [16], doit rendre prudent. Il n'existe pas dans cette série de corrélation entre les taux plasmatiques de fluvoxamine et les signes cliniques. La majorité des cas ont évolué favorablement, en 24 à 36 heures. Une seule observation, discutable, de coma prolongé, a été rapportée, après absorption de 3 g de fluvoxamine et de 250 mg de temazepam chez une femme de 74 ans [17].

Myers a rapporté une étude rétrospective de 62 intoxications par sertraline, dont 14 cas par sertraline seule [18]. Dans ces derniers cas, les quantités ingérées allaient de 400 à 4500 mg. La majorité de ces patients ne présentèrent aucun symptôme (11 cas). Une somnolence fut observée dans 3 cas. Un peu à part, le cas d'un enfant de 18 mois qui resta asymptomatique après l'ingestion accidentelle de 50 mg de sertraline. La sertraline était associée à de l'alcool ou d'autres médicaments dans 48 cas. Seule une somnolence pouvait être imputée à la sertraline dans quelques cas. L'étude prospective de Lau [10] a permis d'étudier 40 cas d'intoxications aiguës par sertraline, dont 17 par sertraline seule. Les doses supposées ingérées allaient de 50 à 8000 mg. Dans le groupe sertraline seule, dix patients restèrent asymptomatiques ; les patients sympto-matiques (7 cas) présentaient des tremblements (4), une somnolence (2), des nausées (2). L'évolution fut rapidement favorable dans tous les cas. La série à la fois rétrospective et prospective de 52 cas d'intoxications aiguës par sertraline seule rapportée par Klein-Schwartz [19] confirme la faible toxicité aiguë de cette molécule. Pour des doses supposées ingérées de 25 à 3500 mg, 34 patients ne présentèrent aucun symptôme. Les symptômes rapportés dans les autres cas étaient le plus souvent une somnolence et des troubles digestifs. Des signes cardiaques sans gravité (bradycardie ou tachy-cardie) étaient présents dans quelques rares cas.

Plusieurs séries d'intoxications aiguës par la fluoxétine ont été publiées. Borys rapporte une étude prospective de 37 cas d'intoxications par fluoxétine seule, avec des doses supposées ingérées de 20 à 1500 mg [8]. Près de la moitié des patients sont asymptomatiques (18), 7 sont somnolents, 9 ont une tachycardie sans gravité et 3 une hypertension avec une pression artérielle diastolique supérieure à 100 mmHg. L'évolution est rapidement favorable dans tous les cas. Une série élargie du même auteur rapportant 87 intoxications par fluoxétine seule, dont 67 adultes et 20 enfants [20], confirme les données de la précédente. Dans cette série, 30 patients sont asympto-matiques. Les symptômes décrits dans les autres cas chez l'adulte sont une tachycardie (15), une somnolence (14), des tremblements (5), des nausées (4), des vomissements (4). Aucune corrélation n'était mise en évidence entre les taux plasmatiques de fluoxétine ou de norfluoxétine et les signes cliniques. Aucune complication grave n'était observée après ingestion de fluoxétine seule. La série rétrospective de 44 cas de Spiller ne permet pas non plus d'imputer des signes sévères de toxicité à la seule fluoxétine [21]. Quelques observations cliniques isolées, bien documentées, doivent cependant pondérer l'impression de faible toxicité de la fluoxétine. Des convulsions d'apparition retardée, plusieurs heures après l'intoxication, ainsi que des troubles de la conduction cardiaque, ont en effet été rapportés [22-25]. Contrairement aux antidépresseurs tricycliques, il ne semble pas y avoir de lien entre l'apparition des convulsions et celle des troubles de conduction [25].

La toxicité du citalopram, essen-tiellement distribué en Europe, a surtout été étudiée par Personne [7,26]. Une série de 108 patients ayant ingéré du citalopram seul a été publiée [26]. Pour des doses supposées ingérées inférieures à 600 mg, les conséquences de l'intoxication étaient peu marquées : somnolence, troubles digestifs, trem-blements, tachycardie ; l'évolution était favorable dans tous les cas. Des convulsions apparaissaient, dans les premières heures de l'intoxication, pour des doses supérieures à 600 mg : dans 18 % des cas de cette série pour des doses comprises entre 600 et 1900 mg, dans 47 % des cas pour des doses supérieures à 1900 mg. Au dessus de 600 mg, des modifications mineures de l'électrocardiogramme étaient observées dans 25 % des cas, parfois de façon retardée (troubles de repolarisation, élargissement modéré de QRS) ; aucun trouble du rythme grave n'a été observé. Des convulsions, un allongement de QT, un élargissement de QRS, une tachy-cardie sinusale, des troubles diffus de la repolarisation, d'évolution favorable, ont aussi été rapportés dans 5 cas d'intoxications massives par citalopram [27]. Six décès imputés au citalopram ont été rapportés par Öström [28] ; pour l'auteur, des convulsions ou des troubles cardiaques expliquaient les décès. Bien que ces observations post-mortem soient discutables, l'attention doit être attirée lors de l'ingestion de doses massives de citalopram. Une étude multicentrique récente des Centres Anti Poisons et des Centres Régionaux de Pharmacovigilance français confirme la possibilité de survenue de convulsions et de troubles cardiaques lors de l’ingestion de très fortes doses.

  1. Considérations thérapeutiques

La majorité des intoxications par ISRS et IRSNA évoluent favorablement en quelques heures. L'épuration digestive ne s'impose pas dans tous les cas. Selon les cas (doses supposées ingérées, état clinique, délai), on choisira entre l'administration précoce de charbon activé ou l'abstention. Le lavage gastrique, dont l'efficacité n'a pas été validée, nous semble inutile. Il n'existe pas de traitement spécifique de l'intoxication. Les benzodiazépines sont efficaces pour le traitement des convulsions. L'efficacité du bicarbonate de sodium dans le traitement des troubles de conduction a été rapportée dans une intoxication par fluoxétine [25]. Compte tenu des larges volumes de distribution, l'épuration extra-rénale ne présente aucun intérêt. En l'état actuel des connaissances, une surveillance continue d'au moins 24 heures, lorsque le patient était symptomatique à l'admission, semble prudente.

Références bibliographiques

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[28] Öström M., Eriksson A., Thorson J., Spigset O. 1996. Fatal overdose with citalopram. Lancet 348 : 339-340

BIBLIOGRAPHIE

Rubrique animée par Robert Garnier


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