NOUVELLES DE LA SOCIETE DE TOXICOLOGIE CLINIQUE
ELECTION : L’assemblée générale de la
Société, réunie le 12 octobre 1998 a permis le renouvellement du bureau avec
l’entrée de Roland Ducluzeau (Lyon) et Jacques Manel (Nancy).
Les membres du nouveau bureau ont choisi Vincent Danel comme président de la
Société, Jocelyne Arditti (Marseille) et Paul Mahieu (Bruxelles)
comme Vice-présidents, Françoise Flesch (Strasbourg) comme secrétaire
Générale.
REUNION : Une nouvelle organisation a été proposée pour le
programme scientifique de l’année à venir. Il a été décidé de remplacer les
traditionnelles réunions bimestrielles du lundi matin à l’Hôpital Fernand Widal
par des réunions thématiques à la fréquence de 5 à 6 par an. Pour l’année 1999,
il y aura donc les lundis après midi de la STC qui se tiendront de 14 h à 17 h
dans les locaux de l’hôpital Fernand Widal (amphithéâtre Claude Bernard).
Ces nouvelles réunions ont débuté le lundi 11 Janvier 1999 par " les
amphétamines ". Organisateur : V. Danel
Les prochaines auront lieu :
Lundi 08/03/99 de 14 h à 17 h : Thème " Amalgames
dentaires ", organisée par R. Garnier (Paris).
Lundi 10/05/99 de 14 h à 17 h : Thème " Toxicité du
méthanol " organisée par P. Mahieu (Bruxelles).
Les Lundi 13/09/99 et 08/11/99 de 14 h à 17 h. Les thèmes de ces deux
dernières n’ont pas encore été fixés.
Il y aura aussi chaque année une journée
régionale de la STC qui, en 1999, se tiendra :
à Lyon le Lundi 14 Juin avec pour sujet " Actualités en
Toxicologie " ce qui permettra de faire quelques mises au point : nouveaux
syndromes, nouveaux antidépresseurs, nouvelles thérapeutiques, etc...
PRIX : Il a aussi été décidé que la STC désigne l'auteur de la meilleure publication en toxicologie clinique d’un auteur francophone. Une prix sera remis à Lyon le 14 juin à l’heureux élu d'un article paru en 1998.
COMMUNICATION : Il a enfin été décidé de créer une liste de diffusion en Français à l’usage des membres de la STC. Il suffit d’avoir une adresse E-mail stable, la procédure d’inscription sera transmise après une simple déclaration de celle-ci, comme l’ont déjà fait une cinquantaine d’adhérents. Rappelons que cette liste permet une communication interactive rapide entre tous les membres inscrits. Ceci nous paraît fondamental dans un avenir proche pour le bon fonction-nement et la vitalité de notre société.
CONGRES INTERNATIONAL DE TOXICOLOGIE - Paris 1998
Du 6 au 9 juillet 1998 a eu lieu à Paris le 8ème Congrès de l’Union Internationale de Toxicologie (IUTOX) dont notre société est membre. Le congrès était précédé par un congrès satellite à Dijon avec pour thème l’intoxication par l’oxyde de carbone.
L’enseignement du congrès était préparé par J. Descotes. Un cours était consacré aux " toxines naturelles ".
Comme il l’avait été annoncé précédemment, les autres thèmes médicaux de ce congrès étaient particulièrement abondants tant en conférences (3) qu’en ateliers (5), en symposiums (5) ou en sessions de posters (4). Plusieurs membres de notre société y ont été orateurs, exposants de posters et/ou présidents de session. Citons : J. Descotes, M.L Efthymiou, A. Jaeger, F. Baud, R. Garnier, P. Harry, J.Y Breurec, S. Dally, A. Baert, J.P Curtes, C. Bismuth.
L’IUTOX remercie la STC de sa fructueuse participation.
Ch BISMUTH, Comité scientifique
Toxicité des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
V. Danel, P Saviuc - Unité de Toxicologie Clinique - CHU, BP217, 38043 Grenoble Cedex 9.
La famille des inhibiteurs sélectifs de la recapture de
la sérotonine (ISRS) comprend actuellement cinq molécules qui présentent des
caractéristiques communes en terme d’indications, de tolérance et de règles de
maniement, et des différences pharmacocinétiques parfois importantes. Il s’agit de
la fluvoxamine (Floxyfral®), de la fluoxétine (Prozac®), de la
paroxétine (Deroxat®), de la sertraline (Zoloft®) et du
citalopram (Seropram®).
La structure chimique des ISRS est très hétérogène ce
qui explique qu’ils ne puissent pas être détectés en routine par l'analyse
toxicologique.
Après administration orale, les ISRS sont bien absorbés mais présentent un important
effet de premier passage hépatique. Ils se distribuent largement dans les tissus (volumes
de distribution importants) et se lient fortement aux protéines plasmatiques. La
clairance de ces composés est presque entièrement assurée par le métabolisme
hépatique. Les métabolites de la fluoxétine et du citalopram sont actifs. Les ISRS ont
une demi-vie d’environ 24 heures, à l’exception de la fluoxétine (demi-vie de
2 à 3 jours). Le pourcentage de médicament éliminé dans les urines sous forme
inchangée est très faible.
La toxicité aiguë des ISRS est généralement moins
importante que celles des classiques antidépresseurs tricycliques [3-5]. La possibilité
de survenue d’un syndrome séroto-ninergique lors d’une association avec
d’autres molécules doit être évoquée devant une hyperthermie ou des troubles du
comportement inexpliqués.
Dans la majorité des cas, l’intoxication aiguë est bénigne, pratiquement
asymptomatique ou avec des symptômes peu marqués : quelques troubles digestifs, une
somnolence. Une dépression importante du système nerveux central est rare, plus souvent
le fait d’une association à d’autres molécules psychotropes. Des signes
anticholinergiques peuvent être observés avec la fluoxétine et la paroxétine [6]. Des
convulsions, des troubles du rythme ou de la conduction, ont été observés de façon
exceptionnelle avec la fluvoxamine, la fluoxétine, le citalopram [7-10].
Peu d'intoxications aiguës par la paroxétine ont été publiées. Les études pré-cliniques avaient montré que jusqu'à des doses ingérées de 850 mg les symptômes étaient mineurs et l'évolution toujours favorable [11-13]. Gorman [14] a rapporté une intoxication asymp-tomatique chez un homme de 25 ans après une ingestion de 400 mg de paroxétine ; le patient a quitté l'hôpital après quelque heures de surveillance. Landier [6] a rapporté une ingestion de 1120 mg de paroxétine et 60 mg d'alprazolam chez une jeune femme. Les symptômes remarquables étaient une somnolence, une mydriase réactive et un globe vésical. La constatation de signes anticholinergiques, non expliqués par la benzodiazépine associée, est intéres-sante et témoigne sans doute d'une spécificité incomplète de la paroxétine à dose massive. Une série pédiatrique confirme la faible toxicité de la paroxétine [15]. Des quantités ingérées de 10 à 120 mg chez l'enfant de moins de 5 ans (16 cas) n'ont pas entraîné de symptômes. Des intoxications par ingestion de 100 à 800 mg de paroxétine chez des adolescents de 12 à 17 ans (12 cas) sont restées asymptomatiques.
La toxicité de la fluvoxamine a été étudiée dans l'importante série (299 cas) rapportée par Garnier [9]. Les quantités ingérées, seules ou en association avec d'autres psychotropes, allaient de 150 à 9000 mg. La toxicité imputable à la seule fluvoxamine était généralement modérée. Pour des quantités ingérées inférieures à 1000 mg, les symptômes observés, semblables aux effets secondaires, étaient essentiellement une somnolence et des troubles digestifs ; une bradycardie, ou au contraire des signes anticholinergiques (mydriase, tachycardie, globe vésical), pouvaient toutefois être observés. Des convulsions ont été observées pour des quantités ingérées supérieures à 1500 mg (5 cas). Quelques rares troubles de conduction ont été notés ; aucun signe sévère de toxicité cardiaque n'est rapporté. Une variabilité importante des doses toxiques a été observée : alors que des symptômes étaient observés dès la prise de 150 mg de fluvoxamine dans certains cas, d'autres cas sont restés asymptomatiques pour des doses ingérées supérieures à 2500 mg. Une élévation des transaminases était rapportée dans 5 cas, sans pouvoir établir formellement une relation de cause à effet ; la publication d'une atteinte hépatique, mieux documentée, après ingestion de 1500 mg de fluvoxamine [16], doit rendre prudent. Il n'existe pas dans cette série de corrélation entre les taux plasmatiques de fluvoxamine et les signes cliniques. La majorité des cas ont évolué favorablement, en 24 à 36 heures. Une seule observation, discutable, de coma prolongé, a été rapportée, après absorption de 3 g de fluvoxamine et de 250 mg de temazepam chez une femme de 74 ans [17].
Myers a rapporté une étude rétrospective de 62 intoxications par sertraline, dont 14 cas par sertraline seule [18]. Dans ces derniers cas, les quantités ingérées allaient de 400 à 4500 mg. La majorité de ces patients ne présentèrent aucun symptôme (11 cas). Une somnolence fut observée dans 3 cas. Un peu à part, le cas d'un enfant de 18 mois qui resta asymptomatique après l'ingestion accidentelle de 50 mg de sertraline. La sertraline était associée à de l'alcool ou d'autres médicaments dans 48 cas. Seule une somnolence pouvait être imputée à la sertraline dans quelques cas. L'étude prospective de Lau [10] a permis d'étudier 40 cas d'intoxications aiguës par sertraline, dont 17 par sertraline seule. Les doses supposées ingérées allaient de 50 à 8000 mg. Dans le groupe sertraline seule, dix patients restèrent asymptomatiques ; les patients sympto-matiques (7 cas) présentaient des tremblements (4), une somnolence (2), des nausées (2). L'évolution fut rapidement favorable dans tous les cas. La série à la fois rétrospective et prospective de 52 cas d'intoxications aiguës par sertraline seule rapportée par Klein-Schwartz [19] confirme la faible toxicité aiguë de cette molécule. Pour des doses supposées ingérées de 25 à 3500 mg, 34 patients ne présentèrent aucun symptôme. Les symptômes rapportés dans les autres cas étaient le plus souvent une somnolence et des troubles digestifs. Des signes cardiaques sans gravité (bradycardie ou tachy-cardie) étaient présents dans quelques rares cas.
Plusieurs séries d'intoxications aiguës par la fluoxétine ont été publiées. Borys rapporte une étude prospective de 37 cas d'intoxications par fluoxétine seule, avec des doses supposées ingérées de 20 à 1500 mg [8]. Près de la moitié des patients sont asymptomatiques (18), 7 sont somnolents, 9 ont une tachycardie sans gravité et 3 une hypertension avec une pression artérielle diastolique supérieure à 100 mmHg. L'évolution est rapidement favorable dans tous les cas. Une série élargie du même auteur rapportant 87 intoxications par fluoxétine seule, dont 67 adultes et 20 enfants [20], confirme les données de la précédente. Dans cette série, 30 patients sont asympto-matiques. Les symptômes décrits dans les autres cas chez l'adulte sont une tachycardie (15), une somnolence (14), des tremblements (5), des nausées (4), des vomissements (4). Aucune corrélation n'était mise en évidence entre les taux plasmatiques de fluoxétine ou de norfluoxétine et les signes cliniques. Aucune complication grave n'était observée après ingestion de fluoxétine seule. La série rétrospective de 44 cas de Spiller ne permet pas non plus d'imputer des signes sévères de toxicité à la seule fluoxétine [21]. Quelques observations cliniques isolées, bien documentées, doivent cependant pondérer l'impression de faible toxicité de la fluoxétine. Des convulsions d'apparition retardée, plusieurs heures après l'intoxication, ainsi que des troubles de la conduction cardiaque, ont en effet été rapportés [22-25]. Contrairement aux antidépresseurs tricycliques, il ne semble pas y avoir de lien entre l'apparition des convulsions et celle des troubles de conduction [25].
La toxicité du citalopram, essen-tiellement
distribué en Europe, a surtout été étudiée par Personne [7,26]. Une série de 108
patients ayant ingéré du citalopram seul a été publiée [26]. Pour des doses
supposées ingérées inférieures à 600 mg, les conséquences de l'intoxication
étaient peu marquées : somnolence, troubles digestifs, trem-blements,
tachycardie ; l'évolution était favorable dans tous les cas. Des convulsions
apparaissaient, dans les premières heures de l'intoxication, pour des doses supérieures
à 600 mg : dans 18 % des cas de cette série pour des doses comprises
entre 600 et 1900 mg, dans 47 % des cas pour des doses supérieures à
1900 mg. Au dessus de 600 mg, des modifications mineures de
l'électrocardiogramme étaient observées dans 25 % des cas, parfois de façon
retardée (troubles de repolarisation, élargissement modéré de QRS) ; aucun
trouble du rythme grave n'a été observé. Des convulsions, un allongement de QT, un
élargissement de QRS, une tachy-cardie sinusale, des troubles diffus de la
repolarisation, d'évolution favorable, ont aussi été rapportés dans 5 cas
d'intoxications massives par citalopram [27]. Six décès imputés au citalopram ont été
rapportés par Öström [28] ; pour l'auteur, des convulsions ou des troubles
cardiaques expliquaient les décès. Bien que ces observations post-mortem soient
discutables, l'attention doit être attirée lors de l'ingestion de doses massives de
citalopram. Une étude multicentrique récente des Centres Anti Poisons et des Centres
Régionaux de Pharmacovigilance français confirme la possibilité de survenue de
convulsions et de troubles cardiaques lors de l’ingestion de très fortes doses.
La majorité des intoxications par ISRS et IRSNA
évoluent favorablement en quelques heures. L'épuration digestive ne s'impose pas dans
tous les cas. Selon les cas (doses supposées ingérées, état clinique, délai), on
choisira entre l'administration précoce de charbon activé ou l'abstention. Le lavage
gastrique, dont l'efficacité n'a pas été validée, nous semble inutile. Il n'existe pas
de traitement spécifique de l'intoxication. Les benzodiazépines sont efficaces pour le
traitement des convulsions. L'efficacité du bicarbonate de sodium dans le traitement des
troubles de conduction a été rapportée dans une intoxication par fluoxétine [25].
Compte tenu des larges volumes de distribution, l'épuration extra-rénale ne présente
aucun intérêt. En l'état actuel des connaissances, une surveillance continue d'au moins
24 heures, lorsque le patient était symptomatique à l'admission, semble prudente.
Références bibliographiques
[1] De Vane C.L. 1992.
Pharmaco-cinétique des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. J. Clin. Psychiatry
53 (suppl 2) : 13-20.
[2] Ellingrod V.L., Perry P.J. 1994. Venlafaxine : A heterocyclic
anti-depressant. Am J Hosp Pharm 51 : 3033-3046.
[3] Harry P. 1997. Intoxications aiguës par les nouveaux
psychotropes. Rev Prat 47 : 731-735.
[4] Montgomery S.A. 1997. Suicide and antidepressants. Ann N Y Acad Sci
836 : 329-338.
[5] Mourilhe P., Stokes P.E. 1998. Risks and benefits of selective
serotonin reuptake inhibitors in the treatment of depression. Drug Saf 18 : 57-82.
[6] Landier C., Forveile E., Haentjens G., Autret E., Hennequin C. 1995.
Intoxication aiguë par la paroxétine. Réan Urg 4 : 382.
[7] Personne M., Sjöberg G., Persson H. 1997. Citalopram overdose.
Review of cases treated in swedish hospitals. J Toxicol Clin Toxicol 35. 237-240.
[8] Borys D.J., Ling L.J., Day L.C. 1990. The effects of fluoxetine in
the overdose patient. J Toxicol Clin Toxicol 28 : 331-340
[9] Garnier R., Azoyan P., Chataignier D., Taboulet P., Dellattre D.,
Efthymiou M.L. 1993. Acute fluvoxamine poisoning. J Intern Med Res 21 : 197-208.
[10] Lau G.T., Horowitz B.Z. 1996. Sertraline overdose. Acad Emerg Med
3 : 132-136.
[11] Dechant K.L., Clissold S.P. 1991. Paroxetine : a review of its
pharmaco-dynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in depressive
illness. Drugs 41 : 225-253.
[12] Boyer W.F., Feighner J.P. 1992. An overview of paroxetine. J Clin
Psychiatry 53 (suppl 2) : 3-6.
[13] Boyer W.F., Blumhardt C.L.. 1992. The safety profile of paroxetine.
J Clin Psychiatry 53 (suppl 2) : 61-66.
[14] Gorman S.E., Rice T., Simmons H.F. 1993. Paroxetine overdose. Am J
Emerg Med 11 : 682.
[15] Myers L.B., Krenzelok E.P. 1997. Paroxetine overdose : a
pediatric focus. Vet Hum Toxicol 39 : 86-88.
[16] Lam K.S., Blanchi A., Chavaillon J.M. 1988. Hépatite probablement
secondaire à la prise massive de fluvoxamine. Gastroenterol Clin Biol 12 : 398-399.
[17] Banerjee A.K. 1988. Recovery from prolonged cerebral depression
after fluvoxamine overdose. Br Med J 296 : 1774
[18] Myers L.B., Dean B.S., Krenzelok E.P. 1993. Sertraline
(Zoloft) : overdose assessment of a new antidepressant. Vet Hum Toxicol 35 :
341.
[19] Klein-Schwartz W., Anderson B. 1996. Analysis of sertraline-only
overdoses. Am J Emerg Med 14 : 456-458.
[20] Borys D.J., Setzer S.C., Ling L.J., Reisdorf J.J., Day L.C.,
Krenzelok E.P. 1992. Acute fluoxetine overdose : a report of 234 cases. Am J Emerg
Med 10 : 115-120.
[21] Spiller H.A., Morse S., Muir C. 1990. Fluoxetine ingestion : a
one year retrospective study. Vet Hum Toxicol 32 : 153-155.
[22] Hofman M., Lin J.K. 1994. Conduction abnormality and ventricular
tachyarrhythmia associated with fluoxetine overdose. Vet Human Toxicol 36 : 371.
[23] Appleby M., Mbewu A., Clarke B. 1995. Fluoxetine and ventricular
torsade - is there a link ? Int J Cardiol 49 : 178-180.
[24] Braitberg G., Curry S.C. 1995. Seizure after isolated fluoxetine
overdose. Ann Emerg Med 26 : 234-237.
[25] Graudins A., Vossler C., Wang R. 1997. Fluoxetine-induced
cardiotoxicity with response to bicarbonate therapy. Am J Emerg Med 15 : 501-503.
[26] Personne M., Persson H., Sjöberg G. 1997. Citalopram toxicity.
Lancet 350 : 518-519
[27] Grundemar L., Wohlfart B., Lagerstedt C., Bengtsson F., Eklundh G.
1997. Symptoms and signs of severe citalopram overdose. Lancet 349 : 1602.
[28] Öström M., Eriksson A., Thorson J., Spigset O. 1996. Fatal
overdose with citalopram. Lancet 348 : 339-340
Rubrique animée par Robert Garnier