Editorial du bulletin n°11

Le mot de la rédaction sur le dossier : Envenimations et piqûres

Voltaire avait une façon bien à lui, à la fois spirituelle et caustique, de traiter du problème de l'envenimation par morsure. Laissons-là les épigrammes empoisonnées et penchons-nous sur la question médicale qui fait l'objet du dossier central de ce numéro, à travers des textes qui en abordent plusieurs aspects.
Dans l'histoire de la médecine, le premier cas décrit est celui du pharaon Ménès, qui, en 2641 avant notre ère, mourut des suites d'une piqûre de guêpe ou de frelon. La reine Cléopâtre VII reste, du moins pour la légende, la plus illustre victime - volontaire - d'une envenimation vipérine. Un manquement à la prudence la plus élémentaire est souvent à l'origine d'un accident et, à travers le monde, multiples sont les espèces dont la piqûre ou la morsure peut présenter pour l'homme ou l'animal un risque parfois mortel. Quant à notre pays, il n'abrite que quelques espèces "dangereuses" : parmi les ophidiens, la vipère berus, que l'on trouve dans les régions du Sud ; la veuve noire, chez les arachnides, hante le plus volontiers le maquis corse. L'incidence des morsures, avec ou sans envenimation, reste faible. Notons qu'abeilles, guêpes et frelons sont de loin responsables de la plus grande morbidité liée aux animaux européens.
Les envenimations nous mettent face à la diversité de la nature mais aussi à celle de ses dangers... et à la nécessité, stimulante, de trouver des moyens d'y répondre. Mis au point voici quelques années, un test fiable permet de quantifier la venémie et donc d'évaluer la gravité de l'état des patients, et d'entreprendre avec succès un traitement adéquat. Dans les cas sévères, l'immunothérapie est reconnue comme étant la thérapeutique appropriée.
La situation, en France, est donc parfaitement connue et maîtrisée. Point n'est besoin cependant de se rendre dans les zones tropicales pour rencontrer des méfaits dus à des espèces exotiques. Que dire de l'inconscience de certains particuliers qui élèvent chez eux des serpents venimeux importés d'Afrique, d'Asie ou d'Amérique latine, cédant à un phénomène de mode, né outre-Atlantique, et dont on peut mettre en doute le bon goût et le bien-fondé ?
Chose préoccupante, ce phénomène fait apparaître des problèmes sanitaires inconnus il y a encore quelques années. La prise en charge de ces envenimations se révèle souvent un casse-tête pour les équipes soignantes : absence de formation spécifique, méconnaissance des venins dans le cas d'hybridations, antivenins non disponibles sur le marché français, coûts élevés des traitements constituent vite des obstacles à des soins rapides et efficaces. En France, aucun organisme ne permet de répondre de façon globale au problème posé. La meilleure solution consisterait à multiplier les mises en garde, voire interdire l'importation et l'élevage "sauvage", incontrôlé, de certains "venimeux" et à lancer un appel au bon sens, choix éminemment politique. Serait-il entendu sans mesures coercitives à l'appui ? Manque peut-être, à l'image de Voltaire, un esprit railleur pour y exhorter les Français.

Le dossier : 

ENVENIMATIONS ET PIQÛRES

PIQÛRES D’HYMENOPTERES
Dr R. DUCLUZEAU
Urgences Hôp E. Herriot - Lyon

Les piqûres d’hyménoptères redeviennent d’actualité tous les étés. Leur gravité est très variable, la plupart des réactions locales ne nécessitant aucun recours médical. En revanche, des réactions générales par accidents allergiques ou par piqûres multiples peuvent être gravissimes. Ces situations sont rares mais doivent être bien connues. La mortalité est estimée à une dizaine de décès par en France.
Au Centre Antipoison de Lyon, il a été répertorié, en sept ans, plus de 150 000 appels dont 460 étaient liés à une piqûre d’hyménoptère.
Au cours des dernières années, l’attention a été attirée sur les risques des piqûres massives par les abeilles africaines et africanisées au Brésil et au Sud des Etats-Unis.

LES HYMENOPTERES
L’ordre des hyménoptères comporte cinq familles : apidés, vespidés, formicidés, sphégidés et mutillidés. Seules les deux premières familles nous intéresseront.

• Les abeilles : elles vivent en colonies très hiérarchisées, se nourrissant de pollens. Le dard, en forme de harpon, est abandonné lors d’une piqûre sur la peau de la victime avec réservoir et glande à venin. Une phéromone est libérée, alertant la colonie du danger. Les piqûres de masse peuvent être au nombre de plusieurs centaines, voire milliers, témoignant de la taille des colonies.
• Les guêpes : chez ces dernières, les colonies sont récréées au printemps. Omnivores, les guêpes piquent lorsqu’elles sont troublées dans la recherche de nourriture. Leur piqûre est unique. Le dard est lisse. Des piqûres multiples sont provoquées par le trouble d’une colonie : là encore, il peut y avoir des dizaines et même des centaines de piqûres.
• Les frelons : leur taille varie de 20 à 40 mm, leur dard est lisse, et ils sont moins agressifs que les guêpes.

• Les bourdons : ils sont peu agressifs, et leurs piqûres sont rares.

• Les abeilles africaines et "africanisées" apis mellifera scutellata). Ces abeilles d’Afrique centrale et orientales sont caractérisées par leur comportement agressif de défense de la colonie. Elles ont été introduites et ceci a eu pour conséquence une africanisation des abeilles domestiques, avec l’apparition d’un comportement agressif (brazilian bees, killer bees). Elles se sont progressivement implantées au Mexique, puis au Sud des Etats-Unis (Californie, Texas), mais la progression semble limitée par un facteur climatique.

LES VENINS
Les venins diffèrent en fonction des familles. Celui des abeilles africaines ou africanisées est comparable à celui des autres espèces. Ce sont surtout les protéines enzymatiques et les peptides qui sont allergisants. Lors d’une piqûre, 50 à 100 mcg de venin sont injectés. Les réactions allergiques au venin d’hyménoptères
A la première piqûre, le venin induit la production d’immunoglobulines IgE spécifiques fixées sur les mastocytes. A la deuxième piqûre les antigènes se couplent aux IgE fixées et déclenchent une dégranulation mastocytaire, entraînant la libération de substances vasoactives dont notamment l’histamine, à l’origine de la vasodilatation cutanée, accompagnée de prurit et d’œdème local, de la bronchoconstriction par les récepteurs H1 et H2, une hypersécrétion gastrique, une tachycardie...
La réaction anaphylactique peut être induite par l’activation du système de complément par voie alterne, action histaminolibératrice du venin sur les basophiles et les mastocytes. Des réactions anaphylactoïdes peuvent aussi survenir dès le premier contact.

• Piqûre unique : abeille ou guêpe cherchant sa nourriture, dérangée ou menacée.
• Piqûres multiples : dérangement de la ruche, du nid.

guêpes : dizaines, centaines
abeilles : centaines, milliers de piqûres

1. réactions locales directes

• Une douleur locale apparaît rapidement, accompagnée d’érythème, oedème plus ou moins extensif, parfois phlyctène, adénopathie à la racine du membre avec résolution en quelques jours.
• Une piqûre oropharyngée comporte un risque vital en entraînant un oedème local obstructif.
• Une piqûre oculaire peut provoquer infection, glaucome, cataracte.

• Urticaire généralisée, angio-oedème ne comportent pas de risque vital.
• Angio-oedème laryngé, bronchospasme comportent un risque vital.
• Le choc anaphylactique est la manifestation la plus violente, qui présente un risque vital majeur si elle entraîne un désamorçage cardiaque par vasodilatation extrême.
• Il est important de déceler les signes prémonitoires : malaise, sensation de chaleur diffuse, prurit palmoplantaire, barre épigastrique, crampes abdominales, diarrhée, mais le choc anaphylactique peut être brutal.

Si ces réactions anaphylactiques graves apparais-sent habituellement très rapidement (après 10 minutes), elles peuvent cependant être tardives.

Elles sont liées à la toxicité directe du venin, très importante lors de piqûres massives.

Les piqûres multiples du visage donnent un faciès lunaire, les piqûres des membres et du tronc entraînent des oedèmes importants.

Les signes généraux sont :

• troubles digestifs, diarrhée;
• insuffisance rénale : nécrose tubulaire aiguë, hémoglobinurie, myoglobinurie, effet toxique direct, lésions vasculaires ;
• troubles de la coagulation, hémolyse, thrombopénie, CIVD, cytolyse hépatique ;
• choc ;
• convulsions, oedème cérébral ;
• défaillance multiviscérale pouvant entraîner le décès.

Divers rapports d’envenimation massive montrent que la gravité est liée au nombre de piqûres. La description de ces envenimations met particulièrement en cause les abeilles africaines ou africanisées : revues générales (Vetter RS) ou cas cliniques : survie après plus de 2000 piqûres (Diaz Sanchez CL), atteinte rénale (Bourgain C). La symptomatologie peut être retardée.

On peut parfois observer une réaction allergique associée : les symptômes initiaux sont alors identiques. L’allergie à des piqûres multiples produit un tableau similaire avec troubles digestifs, choc, oedèmes.

 

On note plus rarement des réactions exagérée lors d’hémopathies lymphoïdes chroniques : plaques cutanées indurées de grande taille (10 cm) sur les membres, durant deux semaines.

On été également rapportées :

• arthropathies
• thromboses artérielles
• pancréatites hémorragiques
• neuropathies optiques
• nécroses cutanées, perte de cheveux
• lésions oculaires, conjonctivites, perte de la vue
• nécroses pallido-striatales, syndrome parkinsonien.

Certaines manifestations correspondent à une réaction allergique retardée :

• maladie sérique
• polyradiculonévrites, névrites, encéphalites, syndrome extrapyramidal
• glomérulopathies

• Identification, si possible, de l‘insecte piqueur.
• Ablation des dards des abeilles : elle doit être rapide, car les sacs à venins se vident en une minute. Utiliser le bord d’une carte de crédit.
• Application d’une source de chaleur puis de froid (cigarette incandescente, dispositif Tetrapik®)
• Utilisation de l’Aspi-Venin® préconisée, mais non validée.
• Désinfection locale
• Vérification de la prophylaxie antitétanique.

Urticaire, oedème généralisé :
antihistaminiques H1 IV ou oraux, adrénaline sous-cutanée, (0,10 à 0,25 mg) si l’urticaire est très étendue.

Oedème de Quincke :
oxygène, aérosol d’adrénaline, corticoïdes en inhalation et IV, antihistaminiques H1 permettant d’éviter les récidives.

Oedème laryngé :
adrénaline en inhalations, sublinguale, sous-cutanée, corticoïdes aérosols, O2.

Bronchospasme :
adrénaline en inhalation et injectable, broncho-dilatateurs beta-2-mimétiques (salbutamol) en inhalation et en perfusion si nécessaire, O2, corticoïdes.

Choc anaphylactique :

• adrénaline : chez l'adulte IV 0,1mg à répéter selon nécessité , à défaut sous cutanée 0,25mg à répéter 10 à 15 minutes plus tard selon nécessité
• remplissage vasculaire
• oxygène, intubation, ventilations si nécessaire (l’adrénaline peut alors être administrée par la sonde d’intubation en cas de difficulté par voie veineuse : 0,1 - 0,2 mg dilués dans 10 ml)
• antihistaminiques H1 et H2, IV
• corticoïdes, à répéter
• noter qu’en cas de traitement par bêtabloquants, IEC, il est nécessaire d’augmenter des doses d’adrénaline et éventuellement ajouter du glucagon 1 à 5 mg IV.

La surveillance après régression des troubles doit être d’au moins 24 heures en raison du risque de récurrence.

 

Les mesures sont :

• remplissage vasculaire, ventilation mécanique selon nécessité.
• L’adrénaline doit être ajoutée, étant donné la possibilité de réactions anaphylactiques associées
• antihistaminiques 1 et 2
• hémodialyse, plasmaphérèse peuvent être nécessaires.

Le futur : des fragments Fab ? Leur efficacité a été démontrée expérimentalement.

 

MESURES GÉNÉRALES
Ces mesures ne sont pas toujours très réalistes...

• Eviter les repas et les boissons sucrées en plein aire, vérifier son verre avant de boire.
• Pas de vêtements de couleurs vives, pas de parfums.
• Porter des chaussures fermées et des vêtements à manches longues.
• Se tenir éloigné des dépôts d’ordures
• En cas de réactions anaphylactiques antérieurs, avoir à portée de main de l’adrénaline sous forme de seringues auto-injectables : Anakit®, Anahelp® (remboursé SS).
• Prévention des attaques massives d’abeilles africanisées aux États-Unis : les recommandations sont très strictes.
• attention à la proximité de ruches, aux essaims logés dans des anfractuosités. Il est aussi recommandé de ne pas se trouver seul dans des lieux isolés.
• En cas d’attaque, fuir, courir aussi vite que possible (généralement une distance de 400 m suffit), se couvrir le nez et la bouche, sauter à l’eau, mais l’attaque peut continuer au moment où l’on reprend sa respiration...

TRAITEMENT DESENSIBILISANT
Il s’adresse aux sujets à risque, c’est-à-dire ayant déjà présenté une réaction sévère, et ayant des tests cutanés ou RAST positifs.
La désensibilisation est réalisée soit au venin d’abeille, soit au venin de guêpe (actif sur vespula et polispe). Des tests positifs aux deux venins donneront lieu à une double désensibilisation.
La durée de la désensibilisation initiale est maintenant courte. Le traitement d’entretien est de trois à cinq ans. L’efficacité en est prouvée. Une question se pose néanmoins et reste sans réponse nette : l’immunothérapie préventive est-elle suffisante pour éviter une réaction allergique à des piqûres multiples ?

ENVENIMATIONS PAR VIPERES EN FRANCE ET IMMUNOTHERAPIE
Dr P. HARRY - Centre Antipoison - Angers

Dès 1887, Henri Sewall démontre que l’injection de doses croissantes de venin de serpent à sonnette à des pigeons leur permet d’être résistants à des doses dix fois létales. En 1907, Calmette cite l’utilisation des crocs de serpents à sonnette par les Indiens d’Amazonie se prémunir contre la morsure de ce reptile. En 1889, Kauffman immunise des pigeons avec de doses croissantes de Vipera berus et Calmette, en 1892, publie ses premiers résultats avec les venins de cobra et obtient les premiers sérums antivenimeux.
Dans les années 1960 et 1980, les publications sur la détection des venins aboutissent au développement du test ELISA et, en 1984, le diagnostic de décès par envenimation par Crotalus scutulatus est établi grâce à ce test et redresse un diagnostic clinique initial de choc anaphylactique.
Le rapport bénéfice/risque de la sérothérapie dans les envenimations par vipères européennes a longtemps été débattu, et l’évaluation de l’apport thérapeutique et des risques n’a débuté que dans les années 1980.
En 1987, une série suisse de 115 morsures par vipères, dont 57 traitées par un sérum antivenimeux révèle que le traitement par sérum prolonge l’hospitalisation chez les non envenimés, ne modifie pas celle des envenimations mineures ou modérées et réduit l’hospitalisation des envenimations sévères (Stahel E.R., Toxicon 1985, 23 : 626). Des cas isolés d’envenimations sévères par Vipera berus traités par sérothérapie sont rapportés sans que les auteurs ne définissent de critères d’efficacité (Cederholm I., Acta Paediatr Scan, 1987, 76 : 682-684). En 1991, une méta-analyse portant sur 200 cas publiés ne permet pas de conclure à un effet thérapeutique de la sérothérapie (Descottes J, Meeting of EAPCCT, Lyon, 21-24 mai). En 1992, une définition des critères précoces de gravité des envenimations par les vipères en France est publiée : elle révèle la corrélation entre les signes généraux et le degré d’extension de l’œdème et la relation entre la concentration sanguine de venin et la gravité (Audebert F., Toxicon, 1992, 30 : 599-609). La même équipe démontre en 1994 que la gravité clinique est corrélée à la durée d’hospitalisation, qu’une venémie supérieure ou égale à 20 µg/l déterminée par ELISA caractérise les grades II ou III et que la venémie, détectable dès la trentième minute après la morsure, décroît de façon exponentielle avec une demi-vie apparente de 8 à 12 heures (Hum et Experim Toxicol, 1994, 13 : 683-688). Cest en 1994 qu’une première série rétrospective d’envenimation par Vipera berus en Suède traitées par le sérum Zagreb conclut que la sérothérapie réduit l’extension de l’œdème et l’importance de l’anémie, et diminue la durée d’hospitalisation mais que ce traitement est compliqué d’urticaire ou de maladie sérique dans 10 % des cas (Karlsson-Stiber C., J Intern Med, 1994, 235 : 57:61). Trois ans plus tard, les mêmes auteurs démontrent, comparativement à une série historique, que des fragments Fab ovins spécifiques corrigent rapidement les signes généraux sévères des envenimations par Vipera berus, réduit l’extension de l’œdème et la durée d’hospitalisation sans réaction anaphylactique ou maladie sérique.

Données actuelles en France
Une première étude multicentrique portant sur les F(ab’)₂ équins purifiés sans groupe contrôle avait démontré l’innocuité de Viperfav^® pour une série de 46 patients traités (de Haro et coll, Ann Fra Anesth réan 1998, 17 : 681:687).
Une étude rétrospective de 160 envenimations vipérines recensées par deux centres antipoison en France a montré que la gravité des envenimations était établie par les critères cliniques d’extension de l’œdème et des signes généraux, et que des critères biologiques (thrombopénie, diminution du taux de prothrombine [ou INR > 1,5] ou du fibrinogène) étaient des éléments supplémentaires de jugement. de plus, sur 119 envenimations de grade II ou III, l’immunothérapie par F(ab’)₂ Viperfav^® a réduit de façon significative la durée d’hospitalisation en réanimation, la durée d’hospitalisation totale, la fréquence des complications et leur gravité ainsi que les séquelles à trois mois (La Presse Médicale, 1999, 28 : 1929-1934).

La situation en 2000

L’AMM a été obtenue en 1999 pour Viperfav^®. Tous les hôpitaux peuvent en disposer.

Les problèmes actuels observés sont :

• une connaissance encore insuffisante des envenimations vipérines et des diagnostics encore non établis précocement
• la confusion entre dose et seringue : une dose de Viperfav^® est égale à deux seringues de 2 ml chacune
• le coût du Viperfav^® fait que les envenimations sont insuffisamment traitées par une dose de 4 ml (les hôpitaux ne disposant que d’une dose). On observe dans ce cas une persistance prolongée de l’œdème et des hospitalisations prolongées qui n’étaient pas observées lors du protocole ATU. De plus, une reprise de symptômes généraux se révèle alors possible 48 à 72 heures après si la dose initiale est insuffisante. Le coût des hospitalisations prolongées dépasse alors celui d’une dose de Viperfav^®.
• la prescription inutile persistante d’anticoagulants à dose préventive ou curative qui ne fait que majorer les ecchymoses et les hématomes.

L’accessibilité du test ELISA pour quantifier la venémie devrait permettre :

• d’établir un diagnostic biologique d’envenimation vipérine dans les cas douteux ;
• d’étayer les posologies nécessaires de Viperfav^® selon les critères cliniques et biologiques mais aussi selon la venémie ;
• de définir les envenimations qui devraient bénéficier d’emblée de deux ou plusieurs doses.

Éditorial
Dossier : piqûre d'hyménoptères - Envenimation par les vipères et immunothérapie 
morsures de serpents exotiques - Immunothérapie antivenimeuse vipérines
Choc thermique dans l'envenimation par vives et rascasses
Notes de lecture

PROBLÈMES POSES PAR LES MORSURES DE SERPENTS EXOTIQUES
EN FRANCE MÉTROPOLITAIN
Dr L. de HARO - Centre Antipoison - Marseille

Points essentiels :

• Parmi les "nouveaux animaux de compagnie", les serpents venimeux exotiques sont les animaux les plus dangereux que peuvent posséder des particuliers. Il existe un marché du "venimeux" qui ne cesse de se développer en France.
• Parmi les 4 observations d’envenimation par serpents exotiques collectées en 1999 par le Centre Antipoison de Marseille, 3 ont été entraînées par les morsures de "fers de lance" asiatiques du genre Trimeresurus très prisé par les éleveurs. Ces serpents ont une fausse réputation de reptiles peu dangereux, alors qu’ils sont responsables d’œdème extensif et de CIVD.
• Les antivenins permettant de traiter les patients envenimés ne sont pas facilement disponibles en France, D’une part, il n’existe aucune structure publique ayant les moyens financiers et humains pour gérer une banque d’antivenin et, d’autre part, les éleveurs ont de grandes difficultés à obtenir ces médicaments sans AMM française et fabriqués à l’étranger.
• Les éleveurs de serpents exotiques sont des collectionneurs à la recherche de spécimens rares. La toxicité des espèces les plus recherchées est souvent inconnue. De plus, certains éleveurs n’hésitent pas à hybrider les espèces, créant de nouvelles variétés dont il est difficile de prévoir la toxicité.
• Le corps médical français n’est pas formé pour prendre en charge des patients envenimés par des animaux exotiques. Actuellement, il est conseillé de prendre l’avis d’un service spécialisé (Centre Antipoison) pour évaluer les risques en fonction de l’espèce de serpent incriminée.

Introduction
Les "nouveaux animaux domestiques" sont devenus en France une mode directement importée des États-Unis, où l’on peut parler d’un véritable phénomène de société. Ces animaux - reptiles, amphibiens, oiseaux exotiques - sont maintenant proposés dans les animaleries à côté de compagnons "classiques", chats, chiens et hamsters, et la fascination qu’ils exercent sur la population explique le développement de ce marché très particulier. Si certaines espèces d’araignées, de poissons et de scorpions peuvent posséder des venins toxiques pour les humains, nous devons considérer que les animaux les plus dangereux que peuvent posséder des particuliers sont sans conteste les serpents. Le risque zéro n’existant pas, tout propriétaire de serpent venimeux s’expose un jour ou l’autre à une morsure avec envenimation pouvant mettre en jeu le pronostique vital. Afin de mieux comprendre toutes les conséquences possibles découlant de la possession de serpents venimeux, nous présentons brièvement les observations d’envenimation ophidiennes collectées par le CAP de Marseille au cours de l’année 1999. Ceci nous amène à développer plusieurs notions devant être connue.

Les serpents exotiques élevés en France métropolitaine
Les serpents exotiques importés dans notre pays pour devenir des animaux de compagnie sont souvent des reptiles assez primitifs dépourvus d’appareil venimeux, tels que les constricteurs de la famille des boas ou des pythons. La morsure de certains spécimens de grande taille peut entraîner de graves lésions. Les plaies sont profondes et chaque dent réalise une dilacération cutanée qui s’infecte facilement. Ces morsures doivent être traitées comme celles de grands chiens, avec notamment la prescription d’une antibiothérapie systématique. L’éventualité de constriction avec étouffement d’humains n’est pas non plus à exclure.
Les couleuvres sont moins inquiétantes car leur taille réduite ne leur permet pas d’infliger des blessures sérieuses. Les principales espèces de couleuvres disponibles sur le marché ne présentent aucun danger pour leur propriétaire. Cependant, il existe des variétés dont il faut se méfier. Certaines possèdent en effet de petits crochets postérieurs (opistoglyphes), et donc situés au fond de la gueule de l’animal. Notre couleuvre autochtone dite "de Montpellier" (Malpolon monspessulanus) possède un appareil venimeux opistoglyphe et un redoutable venin neurotoxique. Bien que cette espèce soit commune, aucun cas d’envenimation n’a été décrit en France, mais il existe des observations en Espagne. D’autres espèces de couleuvres, les plus nombreuses, ne possèdent pas d’appareil pour injecter le venin (aglyphes), ce qui ne signifie pas que leur salive n’est pas dangereuse. Plusieurs cas de morsure de serpents aglyphes ont entraîné de véritables envenimations plus ou moins sévères. Nous devons retenir que, dans la nature, de nombreuses espèces de couleuvres n’ont jamais été à l’origine d’envenimation, mais les contacts nombreux et prolongés lors de l’élevage à domicile peuvent révéler une toxicité jusque là ignorée. Cela a été le cas avec l’espèce japonaise Rhabdophis subminatus.
La méconnaissance de la toxicité d’un venin implique l’absence de thérapeutique spécifique. Hormis l’antivenin sud-africain contre le boomslang Dispholidus typus et l’antivenin japonais contre Rabdophis tigrinus, il n’existe pas de sérothérapie pour neutraliser le venin de couleuvre. En cas d’envenimation, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles.
De nombreux éleveurs maintiennent chez eux des espèces redoutables d’élapidés ou de vipéridés. Comme nous pouvons le constater, les fers de lance asiatiques du genre Trimesurus sont impliqués plusieurs fois dans des cas d’envenimations sévères. Ces petits crotales arboricoles sont en effet recherchés pour leur couleurs vives et leur comportement plutôt actif, et sont à tort considérés comme des reptiles peu dangereux que l’on peut conseiller à un éleveur débutant de venimeux ! Pourtant ces serpents sont à l’origine, d’une part, de symptômes loco-régionaux importants et nécessitant parfois une intervention chirurgicale et, d’autre part, de troubles de la coagulation qui doivent être traités par un antivenin spécifique. Bien peu d’éleveur détiennent celui-ci...
D’autres espèces aussi dangereuses sont vendues comme animaux de compagnie. Il existe en France des élevages amateurs de vipères africaines (genre Bitis, Echis et Cerastes), de crotales américains (Crotalus atrox est très prisé...), d’élapidés asiatiques et africains (genre Naja et Bungarus). Tous ces serpents peuvent être responsables d’envenimations pouvant mettre rapidement en jeu le pronostic vital à cause de troubles de la coagulation majeurs ou par dépression respiratoire (neurotoxicité des cobras et de Crotalus durissus).

Une autre observation nous a permis de réaliser à quel point certains éleveurs sont inconscients des risques encourus. Il s’agissait d’une projection oculaire est par un serpent hybride entre 2 espèces de cobra. L’hybridation entre les espèces est un jeu auquel s’adonnent de nombreux appentis sorciers sans bien comprendre que les spécimens issus de croisements possèdent une toxicité inconnue ! Face à ces envenimations, nous ne pouvons préconiser que des traitements symptomatiques prescrits en fonction du tableau clinique observé.

Les éleveurs de serpents exotiques
Il existe en France un marché du venimeux, et plusieurs commerçants subissent la pression d’une clientèle fascinée par ces reptiles. Les vendeurs ne sont pas formés pour être au contact de tels pensionnaires. Exposés et inexpérimentés, ils constituent une population à risque. Le personnel de vivariums professionnels ouverts au public est tout aussi exposé, quoique bien mieux informé. Pour attirer le public et être rentable, une exposition de reptiles vivants se doit de présenter des espèces spectaculaires. Il faut noter que la loi française oblige les élevages professionnels à posséder les antivenins des espèces venimeuses présentes, ce qui n’est pas le cas pour les élevages amateurs. Il existe de plus une incroyable différence entre la facilité d’achat de serpents venimeux et la difficulté d’obtention d’antivenins.

Situation du corps médical face aux envenimations par serpents exotiques
Au cours du cursus universitaire médical français, il n’existe pratiquement pas de formation concernant les animaux venimeux et a fortiori traitant des envenimations entraînées par les animaux exotiques. Le corps médical français est donc peu préparé à la prise en charge de patients mordus pas leurs serpents tropicaux. Face à l’augmentation régulière du nombre de reptiles élevés dans notre pays, un enseignement universitaire pourrait être dispensé, d’autant plus que les médecins français peuvent être confrontés à des envenimations au cours de circonstances diverses (postes dans les DOM-TOM, missions humanitaires, rapatriements sanitaires de touristes français envenimés à l’étranger, ce qui est de plus en plus fréquent vu le développement du tourisme mondial).
La conduite à tenir résumée dans le tableau I insiste tout particulièrement sur l’utilisation des antivenins. Pour éviter toute complication, ceux-ci ne doivent être injectés à l’hôpital que lors d’envenimations patentes avec troubles loco-régionaux extensifs et/ou troubles de l’hémostase liés à une action toxique. Les antivenins modernes doivent être considérés comme des médicaments indispensables pour traiter correctement des envenimations sévères. Il est en effet illusoire d’espérer juguler des troubles de l’hémostase entraînés par des vipères africaines en apportant simplement des facteurs de la coagulation qui seront rapidement consommés. De même, il est impossible d’obtenir rapidement une respiration autonome chez un patient présentant un syndrome cobraïque si l’on n’utilise pas d’antivenin spécifique.
Il n’existe pas en France de structure publique possédant les moyens financiers et humains permettant la gestion d’une banque d’antivenin la plus complète possible. En résume, les hôpitaux et le système de santé français renvoie la balle aux éleveurs en leur demandant de se responsabiliser. Le résultat n’est pas satisfaisant et implique des moyens au coût exorbitant ainsi qu’une importante dépense d’énergie qui n’est pas toujours couronnée de succès.

Conclusions
La mode des "nouveaux animaux de compagnie" n’est pas sans conséquence médicale. Les accidents d’envenimations restent peu fréquents mais leur nombre augmente régulièrement (de 1-2 cas/an au début des années 90, à 4-5 cas/an colligés au CAP de Marseille. Le système de santé français n’est pas préparé à la prise en charge des patients envenimés par des animaux exotiques. Nous pouvons dès lors nous demander si la société doit supporter les conséquences d’un tel hobby sachant qu’il existe des espèces inoffensives et tout aussi intéressantes pour les passionnés.

Conduite à tenir en cas de morsure par un serpent exotique en France métropolitaine - L. de Haro

Éditorial
Dossier : piqûre d'hyménoptères - Envenimation par les vipères et immunothérapie 
morsures de serpents exotiques - Immunothérapie antivenimeuse vipérines
Choc thermique dans l'envenimation par vives et rascasses
Notes de lecture

IMMUNOTHÉRAPIE ANTIVENIMEUSE DES ENVENIMATIONS VIPÉRINES
POUR UNE APPROCHE PLUS RATIONNELLE D'UN TRAITEMENT EMPIRIQUE
Cassian BON - Unité des Venins
Institut Pasteur - PARIS

Résumé
L’immunothérapie antivenimeuse quoique plus que centenaire (sa découverte par Albert Calmette a été publiée en 1894) est encore utilisée de manière empirique. Cette note présente des études cliniques et expérimentales récentes, réalisées par l'Unité des Venins de l'Institut Pasteur, qui montrent comment une meilleure compréhension du mécanisme d'action de l'immunothérapie antivenimeuse permet de la rendre plus efficace et plus sûre.

1. Introduction
Les envenimations ophidiennes sont un important problème de santé, notamment dans les pays en voie de développement où il est recensé chaque année 5 millions d'envenimations et 40.000 décès [1, 2]. En France, les envenimations vipérines sont moins fréquentes (quelques milliers de cas par an) et moins graves en raison du faible danger que représentent les vipères européennes [3, 4].
Les venins sont constitués à 95% de protéines qui peuvent être classées en trois groupes : les toxines (neurotoxines, cardiotoxines, myotoxines, cytotoxines ...), les protéines non toxiques mais possédant une activité pharmacologique importante et les enzymes qui contribuent à la digestion des proies [5]. Ces protéines combinent leurs actions physiopathologiques et sont responsables de la plus grande part des symptômes observés au cours de l'envenimation. Ce sont donc elles qu'il faut neutraliser pour réduire la toxicité des venins [5].
La sérothérapie antivenimeuse découverte par Albert Calmette en 1894 [6], est le seul traitement spécifique des envenimations [7]. A l'origine la sérothérapie antivenimeuse consistait en l'injection de sérums d'animaux hyperimmunisés contre le venin, d'où son nom. De nos jours, le terme d'immunothérapie est préférable car les préparations antivenimeuses ne sont plus constituées de sérum mais d'immunoglobulines ou de fragments d'immunoglobulines purifiées. Pour définir ce type de préparation nous utiliserons le terme d'antivenin, plus général et introduit par Albert Calmette dès 1894 [6].

2. Étude clinique et biologique des envenimations vipérines en France
La gravité des envenimations vipérines varie d'une morsure à l'autre et, contrairement à plusieurs autres interprétations (venin plus ou moins toxique, injection du venin dans une veine …), ces différences pourraient dépendre de la quantité de venin injecté lors de la morsure. Pour tester cette hypothèse, nous avons mis au point un dosage ELISA permettant de mesurer la concentration du venin dans le sang des patients envenimés [8] et avons réalisé une étude clinique et biologique des envenimations vipérines en France [3, 4]. Les résultats de cette étude nous ont permis d'établir une gradation clinique des envenimations en quatre niveaux et de mettre en évidence une corrélation entre le grade maximal de l'envenimation et la concentration de venin dans le sang des patients (Tableau 1) [3, 4]. Ainsi, la dose de venin administrée lors de la morsure est le paramètre principal qui détermine la gravité de l'envenimation.
Compte tenu de la gravité des symptômes observés et de leur évolution défavorable malgré l'application de traitements symptomatiques appropriés, il est recommandé de pratiquer une immunothérapie antivenimeuse dans les cas d'envenimations graves (grades 2 et 3), pour lesquelles des quantités importantes de venin sont dosées dans le sang des patients (Tableau 1) [3, 4]. Par contre, un traitement symptomatique semble suffisant lors d'envenimations bénignes ou modérées (grades 0 et 1), en raison de la faible quantité de venin injecté [3, 4]. Cette étude montre également que le test ELISA possède un caractère pronostique car les symptômes de l'envenimation apparaissent tardivement (le grade maximum de l’envenimation peut être atteint 24 ou même 48 heures après la morsure) par rapport aux concentrations sanguines mesurées moins de 4 heures après l’accident [4].
Une étude comparable a été réalisée en Martinique dans le cas d'envenimations par le serpent Fer de Lance Bothrops lanceolatus [9, 10]. Il a également été observé une corrélation entre le grade de l'envenimation basé sur les symptômes cliniques et les concentrations de venin présentes dans le sang. Les auteurs émettent des conclusions analogues concernant l'immunothérapie antivenimeuse.

3. Approche expérimentale de l'immunothérapie antivenimeuse
Le dosage ELISA du venin dans le sang nous a permis aussi de suivre l'évolution du venin dans l'organisme au cours de l'envenimation. Une étude pharmacocinétique expérimentale réalisée chez le lapin indique que, si l'absorption du venin à partir du site d'injection est rapide (moins d'une heure), son passage dans le compartiment vasculaire est un phénomène lent comparativement à sa vitesse d'élimination [4]. Ceci contribue à maintenir un taux élevé de venin dans le compartiment central longtemps après le début de l'envenimation. Cette conclusion est en accord avec les observations cliniques qui montrent que les symptômes apparaissent lentement et se maintiennent durablement [4].
Cette étude a été poursuivie par l'analyse des effets de l'immunothérapie antivenimeuse sur la pharmacocinétique du venin [11, 12]. Dans ce cas, le venin radiomarqué à l'iode 125 est détecté à la fois par ELISA et par mesure de la radioactivité. Cette double détermination permet de mesurer par ELISA le venin libre (non complexé aux anticorps de l'antivenin) et par la radioactivité le venin total (qu'il soit libre ou complexé aux anticorps). Nous avons observé que l'antivenin, injecté par la voie intraveineuse, induit une redistribution du venin du compartiment extravasculaire vers le compartiment vasculaire (la mesure de la radioactivité indique que la concentration de venin total augmente dans le plasma) où il est immunocomplexé par l'antivenin puisque le dosage ELISA indique que sa concentration libre décroît jusqu'à une valeur nulle. Ce phénomène de redistribution des antigènes au cours d'une immunothérapie a été très bien étudié dans le cas d'intoxications dues aux digitaliques, à la colchicine et à la phencyclidine [13-16]. Les anticorps, qui se distribuent principalement dans le compartiment central, diminuent fortement la concentration des drogues libres dans le compartiment vasculaire, ce qui a pour effet d'établir un gradient de concentration entre les compartiments extravasculaires où sont distribuées les drogues, et le compartiment central (vasculaire) où elles sont attirées puis neutralisées par les anticorps. C’est ce mécanisme qui rend compte des phénomènes observés après injection intraveineuse d'antivenin dans le cas des envenimations par le venin de vipère [17].
Lorsque nous avons réalisé notre étude, la voie d'injection recommandée en France pour l'administration de l'antivenin était la voie intramusculaire. Nous avons donc comparé les effets d'injections intraveineuses ou intramusculaires sur la pharmacocinétique du venin. Notre étude a clairement montré que la voie intramusculaire est moins efficace que la voie intraveineuse. Non seulement l’effet de l’antivenin est moindre mais son action est retardée dans le temps de plusieurs heures [17]. Ceci est aisément explicable : injectés par voie intramusculaire les anticorps sont lentement absorbés vers le compartiment central et 50% d'entre eux seulement atteignent ce compartiment [18], tandis qu'après une injection intraveineuse leur biodisponibilité est de 100% et leur concentration plasmatique est immédiatement maximale. Cette observation a contribué de manière déterminante au remplacement de l'antivenin IPSER Europe^®, qui ne pouvait être utilisé que par voie intramusculaire, par le Viperfav^® utilisable par voie intraveineuse.
Certains auteurs ayant recommandé l'utilisation de fragments monovalents F(ab) d'immunoglobulines de préférence aux fragments divalents F(ab')₂ pour la préparation des antivenins, nous avons comparé la capacité des fragments Fab et F(ab')₂ à neutraliser in vivo le venin de vipère. Il est apparu qu'après une injection bolus par la voie intraveineuse la neutralisation est incomplète et fugace avec les F(ab), tandis qu'elle est totale et durable avec les F(ab')₂ [17]. Cette différence s'explique en comparant les pharmacocinétiques des F(ab) et des F(ab')₂ : les Fab ont une vitesse d'élimination plus rapide que celle des F(ab')₂ (quelques heures comparées à quelques jours) et ils sont donc éliminés de l'organisme plus rapidement que le venin de vipère, ce qui explique leur action fugace dans le traitement des envenimations vipérines en Suède [19, 20].
Une analyse cinétique de l'envenimation vipérine chez l'homme a aussi été réalisée en dosant les concentrations plasmatiques de venin par ELISA chez des patients modérément et sévèrement envenimés (grades 2 et 3) [4]. Comme dans le cas de l'étude expérimentale réalisée chez le lapin, le venin apparaît rapidement dans le compartiment vasculaire des patients. La concentration maximale de venin est atteinte trente minutes après l'envenimation. Le venin est ensuite éliminé lentement avec une demi-vie de plus de 8 heures tandis que les symptômes de l'envenimation n'atteindront leur développement maximum que 12 à 24 heures plus tard [4]. Ceci montre que la décision de pratiquer une immunothérapie doit être prise rapidement, même si les symptômes de l'envenimation n'ont pas atteint leur degré maximal.

4. Les antivenins : réduction de leurs effets secondaires
L'immunothérapie antivenimeuse peut entraîner des réactions secondaires graves dans 6 à 7% des cas [21, 22]. Ces réactions sont dues en grande partie aux protéines hétérologues présentes dans les antivenins peu purifiés et des efforts importants ont été réalisés au cours de ces dernières années, notamment en France, pour améliorer la qualité des antivenins. Ainsi l'IPSER Europe a-t-il été remplacé par le Viperfav^® dont le processus de fabrication et de purification et l'étape de pasteurisation finale confèrent aux fragments F(ab')₂ équins des niveaux de pureté élevée [23, 24]. Une étude récente montre qu'aucune complication modérée ou sévère imputable au Viperfav^® n'a été observée dans une série de 48 patients traités avec cet antivenin [25].
D'autres auteurs ont proposé de produire les antivenins à partir d'autres animaux que le cheval. La chèvre et le mouton sont souvent suggérés car leurs immunoglobulines sont moins immunogènes que les immunoglobulines équines [26, 27]. Ainsi une étude multicentrique, réalisée dans le cas de 30 patients suédois, a démontré l'efficacité et l'absence d'effet secondaire d'une préparation de fragments F(ab) ovins spécifiques du venin de Vipera berus [19].

5. Contrôle de l'efficacité de l'immunothérapie antivenimeuse
Selon les recommandations de l'OMS [28], les antivenins doivent être testés in vitro pour leur capacité à neutraliser la toxicité des venins contre lesquels ils sont dirigés. Le venin et l'antivenin sont mis en contact dans un tube à essai, puis la solution est injectée à un animal pour déterminer la létalité résiduelle du mélange. Le pouvoir protecteur indique le nombre de doses létales 50 (DL₅₀) du venin neutralisé par unité de volume (ou de masse) de l'antivenin [28]. En fait ce test permet de déterminer la capacité d'un antivenin à neutraliser un venin après que le complexe anticorps-antigène soit formé, mais il ne rend pas compte de la capacité de l'antivenin à neutraliser le venin in vivo, et notamment à réduire l'intensité des symptômes cliniques apparus au cours de l'envenimation. Il semble donc important de développer d'autres méthodes permettant de définir l'efficacité in vivo des antivenins.
Le dosage par ELISA de la concentration plasmatique de venin libre (non neutralisé par les anticorps) après immunothérapie devrait permettre une première évaluation in vivo de ce traitement. De fait, plusieurs études réalisées dans le cas d’envenimations par des serpents exotiques ont montré que les antigènes du venin sont indétectables par ELISA après injection d'une dose cliniquement efficace d'antivenin [29]. Ainsi il serait souhaitable qu’une étude comparable soit réalisée en France dans le cas des patients traités par ViperfavÔ pour s’assurer que la dose d’antivenin administrée est suffisante pour neutraliser efficacement le venin.
Une étude récente illustre également l'intérêt de l’utilisation des dosages ELISA du venin dans le sang des patients pour comparer l'efficacité de deux préparations d'antivenin, l'une composée de F(ab')₂ (l'antivenin IPSER Africa) l'autre de Fab (l'antivenin EchiTab) dans le cas d'envenimations par Echis ocellatus [20]. Le dosage par ELISA du venin libre après traitement montre que la neutralisation du venin est de plus courte durée avec les Fab d'EchiTab qu'avec les F(ab')₂ d'IPSER Africa, en bon accord avec la réapparition des symptômes cliniques observés chez les patients traités par EchiTab mais pas chez ceux traités par IPSER Africa [20].

6. Conclusion
Plusieurs voies de recherche complémentaires ont été explorées et devront être poursuivies de manière à optimiser l'utilisation de l'immunothérapie antivenimeuse. Les analyses pharmacocinétiques du venin et de l'antivenin injectés séparément ou combinés l'un à l'autre permettent de mieux comprendre les mécanismes de la neutralisation du venin in vivo au cours de l'immunothérapie. Elles doivent être généralisées à d'autres couples de venins (de cobra, de crotale, de scorpion …) et d'antivenins et être complétées par des études pharmacodynamiques.
Les dosages ELISA réalisés, soit au laboratoire au cours d'études rétrospectives, soit au chevet du patient au moyen de tests rapides, permettent un contrôle précis et adapté de l'efficacité de l'immunothérapie antivenimeuse. Ils devraient être généralisés, et sans doute aussi reconnus de manière formelle par l'OMS et les différentes instances nationales, comme un moyen commode et fiable pour la mise au point de tests d’évaluation biologique de l'efficacité des antivenins et de leur utilisation.
D'un autre point de vue, la réduction des effets secondaires dus à l'utilisation des antivenins semble pour l'avenir être liée à une meilleure purification des fragments Fab et/ou F(ab')₂.

EFFICACITÉ DU CHOC THERMIQUE DANS LE TRAITEMENT DES ENVENIMATIONS PAR VIVES ET RASCASSES
EXPÉRIENCE DU CAP DE MARSEILLE AU COURS DE L’ÉTÉ 1999
Par HARO L., PROST N., ARDITTI J., DAVID J.-M., VALLI M., CAP, Hôpital Salvator, Marseille

Objectif : Les vives (genre (Trachimus) et les rascasses (genre Echiichtys et Scorpaena) sont responsables de nombreuses envenimations sur la côte méditerranéenne française. Le Centre Antipoison de Marseille conseille lors de telles envenimations de réaliser ce que nous appelons un "choc thermique". Celui-ci consiste à pratiquer une brutale variation de la température locale en approchant durant 2 minutes une source de chaleur (cigarette ou sèche-cheveux) puis en appliquant un glaçon dans un linge. Afin d’évaluer l’efficacité de ce traitement, les auteurs ont suivi durant 48 heures l’évolution des l’évolution des patients ainsi traités.
Série : 43 observations ont été colligées entre le 1/6 et le 30/9 1999. Les patients étaient 31 hommes et 12 femmes, d’âge moyen 34,19 ans. Le "choc thermique" a été réalisé chez 35 patients (délai moyen entre la piqûre et le traitement : 42 mn). Pour ces patients, les douleurs ont disparu après un temps moyen de 25 mn et pour ceux qui présentaient un oedème (n=22), celui-ci a disparu après 122 mn en moyenne. 8 patients qui ont refusé le "choc thermique" ont présenté des douleurs et/ou un oedème durant un temps moyen de 27,6 h. Pour 5 d’entre eux, des antalgiques centraux ont été administrés et, pour 2 autres, des blocs plexiques réalisés. Les 2 types de traitement ont été décrits par ces patients comme inefficaces.
Conclusion : Le "choc thermique" permet d’obtenir une importante diminution des symptômes en cas de piqûre de vive ou de rascasse. Ce traitement doit être effectué le plus rapidement possible pour le confort du patient.

Notes de lecture

La clozapine est un médicament antipsychotique responsable d'agranulocytose chez environ 1 % des malades traités. Le système de pharmacovigilance australien vient de montrer que ce médicament peut également être responsable d'autres accidents thérapeutiques graves, à tropisme cardiaque Dans une cohorte de 8000 malades traités par la chlozapine, ils ont observé 15 cas de myocardite et 8 de cardiomyopathie. Tous les cas de myocardite sont survenus au cours des trois premières semaines de traitement ; 5 (/15) des malades sont décédés. L'examen anatomopathologique a montré des infiltrats à éosinophiles du muscle cardiaque et une myocytolyse ; ces lésions sont évocatrices d'une réaction immunoallergique. (Kilian JG et al. Lancet 1999 ; 354 : 1841-1845).

La galère marginée (Galerina marginata) est rarement responsable d'intoxications humaines parce que c'est un petit champignon rarement cueilli. En revanche, les intoxications qui résultent de son ingestion sont graves, car comme l'amanite phalloïde, elle contient de l'alpha-amanitine. Des auteurs allemands ont récemment rapporté l'intoxication d'une femme de 28 ans qui a développé un syndrome dysentérique, une cytolyse hépatique et une insuffisance hépato-cellulaire après en avoir consommé. L'intoxiquée a bénéficié d'une transplantation hépatique à J6.(Zilker et coll. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1999 ; 37 : 417-48)